Luận án Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN . i

MỤC LỤC.ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .iv

VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT .iv

DANH MỤC CÁC BẢNG.vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ.ix

DANH MỤC CÁC HÌNH. x

MỞ ĐẦU . 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. 4

1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa . 4

1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. 19

1.3. Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH. 31

1.4. Các phương pháp chẩn đoán đột biến gen IDH. 34

1.5. Đột biến IDH ngoài hệ thần kinh trung ương . 36

1.6. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

. 36

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 42

2.1. Thiết kế nghiên cứu. 42

2.2. Đối tượng nghiên cứu. 42

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu. 43

2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu. 44

2.5. Biến số nghiên cứu. 45

2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu. 52

2.7. Quy trình nghiên cứu . 52

2.8. Y đức trong nghiên cứu. 57iii

2.9. Vai trò của người nghiên cứu. 57

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . 59

3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu. 60

3.2. Đặc điểm đột biến gen. 73

3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm

sàng . 77

3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm

sàng . 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN . 95

4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu. 95

4.2. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 . 113

4.3. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2. 118

4.4. Tiên lượng sống còn. 119

4.5. Giới hạn của nghiên cứu . 128

4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài. 129

KẾT LUẬN . 131

KIẾN NGHỊ. 133

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC:

o Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu

o Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu

o Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen

o Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức

o Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân

pdf185 trang | Chia sẻ: thinhloan | Ngày: 13/01/2023 | Lượt xem: 309 | Lượt tải: 2download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
tiếp đến theo thứ tự là u sao bào độ III chiếm 25,7% (100/388), u sao bào độ II chiếm 24,0% (93/388), còn lại là các nhóm giải phẫu bệnh khác chiếm 7%. 3.2. Đặc điểm đột biến gen Hình ảnh các loại đột biến gen IDH1/2 với các Nucleotid thay thế nhau như hình dưới đây: 74 Hình 3.2. Các loại đột biến gen của IDH1 A: IDH1 không đột biến B: IDH1 đột biến G395A (p.R132H) C: IDH1 đột biến C394G (p.R132G) D: IDH1 đột biến G395T (p.R132L) E: IDH1 đột biến C394T (p.R132C) F: IDH1 đột biến C394A (p.R132S) Hình 3.3. Các loại đột biến gen IDH2 A: IDH2 không đột biến B: IDH2 đột biến G515T (p.R172M) C: IDH2 đột biến G516T (p.R172S) 75 Bảng 3.13. Đặc điểm đột biến gen UTBTKĐLT Đặc điểm Tổng (n = 388) Tỉ lệ (%) Khoảng tin cậy 95% Đột biến IDH1/2 Có 164 42,3 37,4-47,4 Không 224 57,7 52,6-62,6 Đột biến IDH1 G395A 153 39,4 34,5-44,6 C394T 1 0,3 0,0-0,8 C394A 1 0,3 0,0-0,8 C394G 1 0,3 0,0-0,8 Không đột biến 232 59,8 54,9-64,7 Đột biến IDH2 G515A 4 1,0 0,3-2,3 G515T 1 0,3 0,0-0,8 G516C 1 0,3 0,0-0,8 G516T 2 0,3 0,0-1,3 Không đột biến 380 97,9 96,4-99,2 Kết quả nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 chiếm 42,3% (164/388) khoảng tin cậy 95% là: 37,4% - 47,4%. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ đột biến gen IDH1 theo các acid amin lần lượt là đột biến G395A chiếm cao nhất 39,4% (153/388), khoảng tin cậy 95% là 34,5% - 44,6%, tiếp đến là đột biến acid amin C394T, C394A, C39G chiếm 0,3% mỗi loại. 76 Tỉ lệ đột biến gen IDH2 theo các acid amin lần lượt là đột biến G515A chiếm cao nhất 1,0% (4/388), tiếp đến là đột biến acid amin G515T, G516C, G516T chiếm 0,3% mỗi loại. Bảng 3.14. Đột biến gen IDH1/2 theo từng nhóm giải phẫu bệnh. A II A III GBM ODG II ODG III OA II OA III Tổng IDH1/2 đột biến 58/93 (62,37%) 51/100 (51%) 43/168 (25.6%) 7/21 (33,3%) 1/1 (100%) 3/4 (75%) 1/1 (100%) 164 (42,27%) IDH1/2 không đột biến 35/93 (37,63%) 49/100 (49%) 125/168 (74,4%) 14/21 (66,7%) 0/1 (0%) 1/4 (25%) 0/1 (0%) 224 (57,73%) (Chú thích: AII, AIII là u sao bào lan tỏa độ và độ III. ODG II, ODG III là UTBTKĐ N độ và độ III. OA II, OA III là u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐ N độ và độ III). Nhận xét: tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 giảm dần trong các nhóm u sao bào độ II, độ III và UNBTKĐ. Nhóm u sao bào độ II tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 là 62,37%, nhóm u sao bào độ III là 51%, UNBTKĐ là 25,6%. Tỉ lệ đột biến IDH1/2 của nhóm UTBTKĐIN là 12/27(44,4%). Dùng phép kiểm Chi bình phương chúng tôi nhận thấy kết quả tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 giữa các nhóm khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. 77 3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng Bảng 3.15. Đặc điểm dịch tễ theo đột biến gen Đặc điểm Có đột biến gen IDH 1/2 N = 164 (%) Không có đột biến gen IDH 1/2 N = 224 (%) P Tuổi 41,34 ± 10,9 46,22 ± 13,1 <0,001* Giới tính Nam 86(52,4) 109(48,7) 0,46** Nữ 78(47,6) 115(51,3) Dân tộc Kinh 152(92,7) 215(96,0) 0,17** Thiểu số 12(7,3) 9(4,0) * Kiểm định T test ** Kiểm định Chi bình phương Tuổi trung bình của nhóm không có đột biến gen IDH1/2 cao hơn nhóm có đột biến gen IDH1/2 là 4,88 tuổi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở giới tính và dân tộc ở nhóm có đột biến IDH1/2 và không có đột biến IDH1/2. Phân tích tỉ lệ đột biến gen theo từng độ tuổi 18 -< 40, 40 -<60 và ≥ 60 tuổi chúng tôi có kết quả như hình sau: 78 Biểu đồ 3.5. Mối liên hệ giữa nhóm tuổi với đột biến gen IDH1/2 Nhận xét: nhóm tuổi có tỉ lệ đột biến gen cao nhất là nhóm 18 - 39 tuổi với tỉ lệ 78/143 (53,79%), nhóm 40 - 59 có tỉ lệ đột biến là 75/195 (38,46%) và nhóm ≥ 60 tuổi tỉ lệ đột biến gen chỉ có 11/50 (22%). Dùng phép kiểm Chi bình phương kết quả sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P < 0,001. 65 120 39 78 75 11 0 20 40 60 80 100 120 140 18 39 tuổi 40 59 tuổi 60 tuổi Không đột biến gen Có đột biến gen P<0,001 S ố bệ nh nh ân 79 Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng theo đột biến gen Đặc điểm Có đột biến gen IDH 1/2 N = 164 (%) Không có đột biến gen IDH 1/2 N = 224 (%) P Đau đầu Có 145(88,4) 201(89,7) 0,68* Không 19(11,6) 23(10,3) Nôn ói Có 16(9,8) 22(9,8) 0,98* Không 148(90,2) 202(90,2) Động kinh Có 57(34,8) 30(13,4) <0,001* Không 107(65,2) 194(86,6) Yếu liệt vận động Có 48(29,3) 94(42,0) 0,01* Không 116(70,7) 130(58,0) Triệu chứng cảm giác Có 12(7,3) 13(5,8) 0,55* Không 152(92,7) 211(94,2) Thời gian khởi hát 2 (1-4) tháng 1 (1-3) tháng 0,04** Điểm Glasgow 6-8 điểm 1(0,6) 6(2,7) 0,10*** 9-12 điểm 0(0,0) 3(1,3) 13-15 điểm 163(99,4) 215(96,0) Chỉ số Karnofsky 40-60 5(3,0) 8(3,6) 0,41* 70-80 32(19,5) 56(25,0) 90-100 127(77,4) 160(71,4) * Kiểm định Chi bình phương ** Kiểm định Mann Whitney U *** Kiểm định Fisher 80 Nguy cơ động kinh ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 cao gấp 3,4 lần (KTC 95%: 2,1 - 5,7) so với nhóm không có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Nguy cơ yếu liệt vận động ở nhóm không có đột biến gen IDH1/2 cao gấp 1,7 lần (KTC 95%: 1,1 - 2,7) so với nhóm có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Trung vị của thời gian khởi phát bệnh ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 dài hơn nhóm không có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Bảng 3.17. Đặc điểm cận lâm sàng theo đột biến gen Đặc điểm Có đột biến gen IDH 1/2 N = 164 (%) Không có đột biến gen IDH 1/2 N = 224 (%) p Bán cầu Trái 89(54,3) 102(45,5) 0,24* Phải 64(39,0) 104(46,5) Hai bán cầu 11(6,7) 18(8,0) Vị trí Thùy trán Không phải thùy trán 87(53,0) 77(47,0) 61(27,2) 163(72,8) <0,001* Vị trí theo chức năng Vùng chức năng Vùng gần chức năng Vùng không chức năng 83(55,3) 49(32,7) 18(12) 103(51) 50(24,8) 49(24,3) 0,011* Thể tích khối u 38,8(18,0-62,5)cm3 27 (13,5-62,5)cm3 0,004** Dạng u U đặc 105(64,0) 104(46,4) 0,001* U nang 59(36,0) 120(53,6) Vôi hóa Có 15(9,1) 10(4,5) 0,06* Không 149(90,9) 214(95,5) 81 Đặc điểm Có đột biến gen IDH 1/2 N = 164 (%) Không có đột biến gen IDH 1/2 N = 224 (%) p Hoại tử Có 69(42,1) 107(47,8) 0,27* Không 95(57,9) 117(52,2) Xu t huyết Có 16(9,8) 41(18,3) 0,02* Không 148(90,2) 183(81,7) Hiệu ứng choán chỗ Không có 45(27,4) 47(21,0) 0,24* Đường giữa <0,5cm 34(20,7) 48(21,4) Đường giữa 0,5-1cm 25(15,2) 43(19,2) Đường giữa !1 cm 59(36,0) 79(35,3) Giãn não thất trên lều 1(0,6) 7(3,1) Phù não Không phù 17(10,4) 25(11,2) 0,469* Có phù 147(89,6) 199(88,8) Bắt cản quang Không bắt cản quang 53(32,3) 24(10,7) 0,001* Tín hiệu thấp-trung bình 54(32,9) 51(22,8) Tín hiệu trung bình-cao 31(18,9) 80(35,7) Tín hiệu cao như mỡ 26(15,9) 69(30,8) Kết quả giải hẫu bệnh U sao bào độ II 58(35,4) 35(15,6) 0,001* U sao bào độ III 51(31,1) 49(21,9) U NBTKĐ 43(26,2) 125(55,8) U TBTKĐIN 12(7,3) 15(6,7) * Kiểm định Chi bình phương; ** Kiểm định Mann Whitney U Trung vị thể tích khối u ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 cao hơn nhóm không có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 82 Khối u dạng đặc có khả năng đột biến gen IDH1/2 cao gấp 2,1 lần (KTC 95%: 1,4 - 3,1) so với nhóm không có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Khối u xuất huyết khả năng không có đột biến gen IDH1/2 cao gấp 2,1 lần (KTC 95%: 1,1 - 3,8) so với nhóm có đột biến gen IDH1/2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Triệu chứng phù não ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có đột biến gen IDH1/2. Ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 không phù não chiếm 10,4%, nhóm không có đột biến gen tỉ lệ không phù não chiếm 11,2%. Triệu chứng bắt cản quang ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có đột biến gen IDH1/2. Ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 không bắt cản quang chiếm 32,3% nhiều hơn so với nhóm không có đột biến gen là 10,7%; bắt cản quang có tín hiệu trung bình cao và tín hiệu cao trong nhu mô có tỉ lệ 18,9% và 15,9% thấp hơn nhóm không có đột biến gen lần lượt là 35,7% và 30,8%. Kết quả giải phẫu bệnh ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có đột biến gen IDH1/2. Ở nhóm có đột biến gen IDH1/2 kết quả u sao bào độ II và III chiếm 35,4% và 31,1% nhiều hơn so với nhóm không có đột biến gen là 15,6% và 21,9%; riêng nhóm UNBTKĐ chiếm 26,2% ở nhóm có đột biến thấp hơn so với nhóm không có đột biến là 55,8%. 3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm sàng 3.4.1. Tỉ lệ sống còn theo thời gian Tổng số 388 bệnh nhân u não được theo dõi sau phẫu thuật với thời gian theo dõi trung vị là 15 tháng (tứ phân vị 25 - 75% là 6 - 29,75 tháng), thời gian 83 ngắn nhất 1 ngày, dài nhất là 130 tháng, trong thời gian theo dõi có 190 trường hợp tử vong. Bảng 3.18. Tỉ lệ tử vong trong quá trình theo dõi Đặc điểm Tổng (n=388) Tỉ lệ (%) Tử vong Tử vong 190 49,0 Còn sống 198 51,0 Trong 388 bệnh nhân UTBTKĐLT được theo dõi sau phẫu thuật có tỉ lệ tử vong 49,0% (190/388). Bảng 3.19. Ước tính xác suất tử vong tích lũy cho mỗi khoảng thời gian Khoảng thời gian (tháng) Số BN lúc bắt đầu thời điểm Số BN tử vong Xác su t tích lũy còn sống Sai số chuẩn KTC 95% 0 388 4 0,989 0,005 0,979-1,000 1 381 13 0,955 0,011 0,936-0,977 3 345 30 0,876 0,017 0,843-0,910 6 296 23 0,812 0,020 0,774-0,853 9 263 19 0,757 0,022 0,715-0,803 12 241 14 0,715 0,024 0,671-0,764 24 132 62 0,505 0,028 0,452-0,563 36 55 15 0,426 0,031 0,371-0,491 48 10 5 0,318 0,054 0,228-0,443 60 5 2 0,222 0,069 0,121-0,409 72 2 1 0,148 0,076 0,054-0,406 84 2 0 0,148 0,076 0,054-0,406 96 1 1 0,074 0,065 0,013-0,411 108 1 0 0,074 0,065 0,013-0,411 120 1 0 0,074 0,065 0,013-0,411 130 1 1 <0,001 - - Xác xuất sống đến 120 tháng là khoảng 7,4% và khoảng tin cậy từ 1,3% đến 41,1%. Hình vẽ minh họa được thể hiện qua biểu đồ bên dưới. 84 Biểu đồ 3.6. Xác suất tích lũy sống còn theo thời gian. Trong biểu đồ trên, trục hoành là thời gian (tính bằng tháng) và trục tung là xác suất tích lũy còn sống. Đường màu đỏ chính giữa là xác suất tích lũy, hai đường giới hạn vùng màu xám mờ là khoảng tin cậy 95% của S(t). Biểu đồ 3.7. Xác suất sống còn u tế bào thần kinh đệm theo đột biến gen IDH1/2 Biểu đồ sống còn Chú thích Khôngcó đột biếngen IDH1/2 Có độtbiếngen IDH1/2 Không có đột biến gen IDH1/2 Có đột biến gen IDH1/2 Có đột biến gen IDH1/2 Không có đột biến gen IDH1/2 Thời gian theo dõi (tháng) Thời gian theo dõi (tháng) Thời gian theo dõi (tháng) Tháng 85 Trong biểu đồ trên, trục hoành là thời gian (tính bằng tháng) và trục tung là xác suất tích lũy còn sống. Đường màu đỏ là xác suất tích lũy còn sống của nhóm bệnh nhân không có đột biến gen IDH 1/2, đường màu xanh là xác suất tích lũy còn sống của nhóm bệnh nhân có đột biến gen IDH 1/2, hai đường giới hạn vùng màu mờ là khoảng tin cậy 95%. Thời gian 50% số bệnh nhân còn sống sót của nhóm có đột biến gen IDH1/2 là 48 tháng nhiều hơn nhóm không có đột biến gen IDH1/2 là 17 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (kiểm định Log rank). 3.4.2. Các yếu tố liên quan đến thời gian sống còn 3.4.2.1. Phân tích hồi quy Cox đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố với nguy cơ tử vong Bảng 3.20. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. Yếu tố T (tháng /người) Tử vong N=190 (%) Sống N=198 (%) HR 95% KTC P(*) Giới tính Nam 3365 93(47,7) 102(52,3) 1 Nữ 3859 97(50,3) 96(49,7) 1,08 0,81-1,44 0,59 Nhóm tuổi < 40 tuổi 2961 59(41,3) 84(58,7) 1 Từ 40- <60 tuổi 3659 96(49,2) 99(50,8) 1,27 0,92-1,76 0,14 ≥60 tuổi 604 35(70,0) 15(30,0) 2,70 1,77-4,11 <0,001 Thời gian khởi phát bệnh >1,5 tháng 3553 62(34,8) 116(65,2) 1 ≤1,5 tháng 3671 128(61,0) 82(39,0) 2,07 1,52-2,81 <0,001 Điểm Glasgow Nặng (3-8) 72 3(42,9) 4(57,1) 1 Vừa (9-12) 13 2(66,7) 1(33,3) 3,19 0,53-19,2 0,20 Nhẹ (13-15) 7139 185(48,9) 193(51,1) 0,70 0,22-2,19 0,54 Chỉ số Karnofsky 86 Yếu tố T (tháng /người) Tử vong N=190 (%) Sống N=198 (%) HR 95% KTC P(*) 40-60 149 6(46,2) 7(53,8) 1 70-80 1599 45(51,1) 43(48,9) 1,31 0,56-3,09 0,53 90-100 5476 139(48,4) 148(51,6) 1,40 0,62-3,18 0,42 Thể tích khối u < 70 cm3 5870 146(47,6) 161(52,4) 1 ≥ 70 cm3 1354 44(54,3) 37(45,7) 1,29 0,92-1,81 0,14 Dạng u U đặc 4271 94(45,0) 115(55,0) 1 U nang 2953 96(53,6) 83(46,4) 1,41 1,06-1,88 0,02 Vôi hóa Có 526 9(36,0) 16(64,0) 1 Không 6698 181(49,9) 182(50,1) 1,58 0,81-3,08 0,18 Hoại tử Có 3091 93(52,8) 83(47,2) 1 Không 4133 97(45,8) 115(54,2) 0,81 0,61-1,08 0,15 Xu t huyết Có 951 31(54,4) 26(45,6) 1 Không 6273 159(48,0) 172(52,0) 0,79 0,54-1,16 0,24 Hiệu ứng choán chỗ Không có 2052 36(39,1) 56(60,9) 1 Đường giữa <1 cm 1431 80(53,3) 70(46,7) 1,57 1,06-2,33 0,03 Đường giữa ≥1 cm 2320 70(50,7) 68(49,3) 1,65 1,10-2,47 0,02 Giãn não thất trên lều 53 4(50,0) 4(50,0) 3,52 1,24-9,97 0,02 Phù não Không phù 906 14(33,3) 28(66,7) 1 Có phù 6318 176(50,9) 170(49,1) 1,76 1,02-3,03 0,04 Bắt cản quang Không bắt cản quang 1879 23(29,9) 54(70,1) 1 Tín hiệu thấp đến trung bình 1824 47(44,8) 58(55,2) 1,99 1,21-3,28 0,007 Tín hiệu trung bình cao 1748 63(56,8) 48(43,2) 2,79 1,72-4,51 <0,001 Tín hiệu cao như mỡ 1773 57(60,0) 38(40,0) 2,49 1,53-4,06 <0,001 87 Yếu tố T (tháng /người) Tử vong N=190 (%) Sống N=198 (%) HR 95% KTC P(*) Số lần phẫu thuật 1 lần 6037 168(46,9) 190(53,1) 1 ≥2 lần 1187 22(73,3) 8(26,7) 1,56 0,91-2,65 0,10 Mức độ l y u Hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn 6219 138(44,1) 175(55,9) 1 Một phần 397 28(80,0) 7(20,0) 3,01 2,00-4,53 <0,001 Sinh thiết bằng xuyên kim 608 24(60,0) 16(40,0) 1,72 1,11-2,65 0,02 Đột biến IDH 1/2 Có 3782 67(40,9) 97(59,1) 1 Không 3442 123(54,9) 101(45,1) 1,95 1,44-2,64 <0,001 Kết quả giải phẫu bệnh U sao bào độ II 2165 28(30,1) 65(69,9) 1 U sao bào độ III 1889 47(47,0) 53(53,0) 1,86 1,17-2,97 0,01 UNBTKĐ 2639 103(61,3) 65(38,7) 2,84 1,86-4,34 <0,001 UTBTKĐIN 531 12(44,4) 15(55,6) 1,69 0,86-3,33 0,13 P(*): kiểm định hồi quy Cox đơn biến, HR: HR thô Những bệnh nhân có độ tuổi ≥ 60 tuổi thì nguy cơ tử vong tăng 2,7 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,77 - 4,11) so với nhóm < 40 tuổi, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có thời gian khởi phát bệnh ≤ 1,5 tháng thì nguy cơ tử vong tăng 2,07 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,77 - 4,11) so với nhóm > 1,5 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có u nang thì nguy cơ tử vong tăng 1,41 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,06 - 1,88) so với u đặc, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có hiệu ứng khối có đường giữa lệch < 1cm thì nguy cơ tử vong tăng 1,57 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,06 - 2,33) so với không có; lệch ≥ 1 cm thì nguy cơ tử vong tăng 1,65 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,10 - 88 2,47) so với không có; giãn não thất trên lều thì nguy cơ tử vong tăng 3,52 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,24 - 9,97) so với không có. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có phù não thì nguy cơ tử vong tăng 1,76 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,02 - 3,03) so với nhóm không phù não.. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,04. Những bệnh nhân có chụp cản quang tín hiệu thấp đến trung bình thì nguy cơ tử vong tăng 1,99 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,21 - 3,28) so với không bắt cản quang; chụp cản quang tín hiệu trung bình cao thì nguy cơ tử vong tăng 2,79 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,72 - 4,51) so với không bắt cản quang; chụp cản quang tín hiệu cao nhu mô thì nguy cơ tử vong tăng 2,49 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,53 - 4,06) so với không bắt cản quang, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân được phẫu thuật lấy u một phần thì nguy cơ tử vong tăng 3,01 lần (Khoảng tin cậy 95%: 2,00 - 4,53) so với lấy hoàn toàn hay gần hoàn toàn u; nhóm được sinh thiết bằng xuyên kim thì nguy cơ tử vong tăng 1,72 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,11 - 2,65) so với không có; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân không có đột biến gen IDH1/2 thì nguy cơ tử vong tăng 1,95 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,77 - 4,11) so với nhóm có đột biến gen, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh là u sao bào độ III thì nguy cơ tử vong tăng 1,86 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,17 - 2,97) so với nhóm u sao bào độ II; nhóm UNBTKĐ thì nguy cơ tử vong tăng 2,84 lần (Khoảng tin cậy 95%: 1,86 - 4,34) so với nhóm u sao bào độ II; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 89 3.4.2.2. Phân tích hồi quy Cox đa biến mối liên quan giữa các yếu tố với nguy cơ tử vong Để kiểm soát các yếu tố gây nhiễu và đồng tác, chúng tôi đưa các biến số có P < 0,25 trong phân tích đơn biến và có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng vào mô hình hồi quy đa biến nhằm chọn mô hình tối ưu. Bước tiếp theo chúng tôi sử dụng phương pháp Forward Stepwise (hồi quy từng bước thuận) đưa lần lượt các biến trong mô hình đến khi mô hình không thể thêm biến nào nữa. Phương pháp Forward Stepwise chọn được mô hình tối ưu nhất gồm các biến số: nhóm tuổi, thời gian khởi phát bệnh, số lần phẫu thuật, thể tích khối u, u dạng đặc hay nang, kết quả giả phẫu bệnh, có đột biến gen IDH1/2, mức độ lấy u. Bảng 3.21. Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi. Yếu tố Thời gian nguy cơ (tháng /người) Tử vong N = 190 (%) Sống N = 198 (%) HR* 95% KTC P Nhóm tuổi < 40 tuổi 2961 59(41,3) 84(58,7) 1 40 - < 60 tuổi 3659 96(49,2) 99(50,8) 1,01 0,72-1,42 0,95 ≥ 60 tuổi 604 35(70,0) 15(30,0) 1,89 1,18-3,03 0,01 Thời gian khởi phát bệnh >1,5 tháng 3553 62(34,8) 116(65,2) 1 ≤1,5 tháng 3671 128(61,0) 82(39,0) 1,76 1,28-2,42 <0,001 Thể tích khối u < 70 cm3 5870 146(47,6) 161(52,4) 1 ≥ 70 cm3 1354 44(54,3) 37(45,7) 1,37 0,96-1,96 0,08 Dạng u U đặc 4271 94(45,0) 115(55,0) 1 U nang 2953 96(53,6) 83(46,4) 1,29 0,94-1,77 0,11 90 Yếu tố Thời gian nguy cơ (tháng /người) Tử vong N = 190 (%) Sống N = 198 (%) HR* 95% KTC P Số lần phẫu thuật ≥2 lần 1187 22(73,3) 8(26,7) 1 1 lần 6037 168(46,9) 190(53,1) 2,28 1,31-3,99 0,003 Mức độ l y u Hoàn toàn hoặc gần về mặt đại thể 6219 138(44,1) 175(55,9) 1 Một phần 397 28(80,0) 7(20,0) 2,98 1,95-4,58 <0,001 Sinh thiết bằng xuyên kim 608 24(60,0) 16(40,0) 2,22 1,36-3,36 <0,001 Đột biến IDH 1/2 Có 3782 67(40,9) 97(59,1) 1 Không 3442 123(54,9) 101(45,1) 1,49 1,07-2,05 0,02 Phù não Không 906 14(33,3) 28(66,7) 1 Có 6318 176(50,9) 170(49,1) 1,63 0,92-2,87 0,09 Kết quả giải phẫu bệnh U sao bào độ II 2165 28(30,1) 65(69,9) 1 U sao bào độ III 1889 47(47,0) 53(53,0) 1,53 0,95-2,48 0,08 UNBTKĐ 2639 103(61,3) 65(38,7) 2,06 1,26-3,36 0,004 UTBTKĐIN 531 12(44,4) 15(55,6) 1,95 0,97-3,91 0,06 P(**): kiểm định hồi quy Cox đa biến, HR(*): hiệu chỉnh HR thô Sau khi phân tích mô hình hồi quy Cox đa biến chỉ còn 6 yếu tố liên quan tới tử vong có ý nghĩa thống kê p < 0,05 như sau: Những bệnh nhân có độ tuổi ≥ 60 tuổi thì nguy cơ tử vong tăng 1,89 lần (KTC 95%: 1,18-3,03) so với nhóm < 40 tuổi, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 91 Những bệnh nhân có thời gian khởi phát bệnh ≤ 1,5 tháng thì nguy cơ tử vong tăng 1,76 lần (KTC 95%: 1,28 - 2,42) so với nhóm > 1,5 tháng, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân được phẫu thuật lần 1 thì nguy cơ tử vong tăng 2,28 lần (KTC 95%: 1,31 - 3,99) so với nhóm tái phát đủ điều kiện được phẫu thuật 2 lần, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân được phẫu thuật lấy u một phần thì nguy cơ tử vong tăng 2,98 lần (KTC 95%: 1,95 - 4,58) so với nhóm lấy hoàn toàn hay gần hoàn toàn u. Nhóm được sinh thiết bằng xuyên kim thì nguy cơ tử vong tăng 2,22 lần (KTC 95%: 1,36 - 3,36) so với lấy hoàn toàn hay gần hoàn toàn u, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân không có đột biến gen IDH1/2 thì nguy cơ tử vong tăng 1,49 lần (KTC 95%: 1,07 - 2,05) so với nhóm có đột biến gen, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Những bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh là UNBTKĐ thì nguy cơ tử vong tăng 2,06 lần (KTC 95%: 1,26 - 3,36) so với nhóm u sao bào độ II; Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 3.4.2.3. Mô hình tiên lượng tử vong Căn cứ vào các biến số đã tính toán trên chúng tôi xây dựng mô hình tiên lượng tử vong dựa vào các biến số trong nghiên cứu này như sau: 92 Biểu đồ 3.8. Mô hình tiên lượng tử vong U sao bào độ II U sao bào độ III UNBTKĐ UTBTKĐIN 93 Hình 3.4. Nomogram động tiên lượng sống sót theo thời gian Tuổi Thờigian khởiphát Số lần phẫu thuật Kích thướckhốiu Khối u dạng đặc nang Bệnh học Tìnhtrạngphùnão Đột biến gen 1 2 Mức độ lấy u Tiênlượng sống sót tại thời điểm theodõi Thời gian theo dõi 94 Ví dụ 1: Một bệnh nhân có tuổi từ 40 - 1,5 tháng, mổ lần đầu, thể tích khối u < 70 cm3, chụp MRI: khối u dạng đặc, giải phẫu bệnh là u sao bào độ II, không có phù não, có đột biến gen IDH1/2, lấy u gần như hoàn toàn. Thì ở thời điểm 12 tháng theo dõi xác suất sống là 96% (KTC 95% là 92 - 99%), 24 tháng theo dõi xác suất sống là 90% (KTC 95% là 83 - 97%). Ví dụ 2: Môt bệnh nhân >= 60 tuổi, thời gian khởi phát < 1,5 tháng, mổ 2 lần, thể tích u < 70 cm3, chụp MRI: khối u dạng đặc, giải phẫu bệnh là u sao bào độ II, không có phù não, không có đột biến gen IDH1/2, lấy u gần như hoàn toàn. Thì ở thời điểm 12 tháng theo dõi xác suất sống là 91% (KTC 95% là 83 - 100%), 24 tháng theo dõi xác suất sống là 79% (KTC 95% là 63 - 99%). 95 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 4.1.1. Đặc điểm dịch tễ của dân số nghiên cứu 4.1.1.1. Tuổi Độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi là 18 -72 tuổi, trung bình là 44,04 ± 12,4 tuổi, trung vị là 44 tuổi. Độ tuổi được chia là 3 nhóm < 40 tuổi, 40 -< 60 tuổi và ≥ 60 tuổi. Độ tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi là trên 18 tuổi do đặc điểm của nơi tiến hành nghiên cứu chủ yếu bệnh nhân là người lớn. Hơn nữa bệnh nhân bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa dưới 18 tuổi rất hiếm xảy ra đột biến gen IDH1/2. Nghiên cứu của Christian Hartmann 2009 trên 1010 bệnh nhân có u tế bào thần kinh đệm lan tỏa, trong đó có 32 bệnh nhân dưới 18 tuổi. Kết quả đột biến gen IDH1 chỉ xảy ra trên 4 bệnh nhân < 18 tuổi chiếm tỉ lệ 12,5%, và không có đột biến gen IDH2 [31]. Trong nghiên cứu của Pollack 2011 trên 43 bệnh nhân trẻ em chỉ có 7 ca có đột biến gen IDH1/2 (16,27%), trong đó toàn bộ 23 bệnh nhân < 14 tuổi không bệnh nhân nào có đột biến gen IDH1/2. Điều này cho thấy đột biến gen ở trẻ em bị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa sẽ đi theo con đường khác chứ không theo con đường đột biến gen IDH1/2 [70]. Phân tích mối liên hệ tuổi của bệnh nhân với giải phẫu bệnh cho thấy: độ tuổi ở nhóm u sao bào độ II (38,91 ± 10,24) nhỏ hơn tuổi của u sao bào độ III (42,2 ± 11,81) và cao nhất là nhóm UNBTKĐ (47,66 ± 12,89). Độ tuổi của nhóm bệnh nhân UTBTKĐIN là 47,67 ± 11,38 tuổi. So sánh trong y văn chúng tôi nhận thấy tuổi khởi phát tương tự. U sao bào độ II có tuổi khởi phát đạt đỉnh 30-40 tuổi, độ III từ 45-50 tuổi, độ IV từ 40-75 và 80 % các trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm > 50 tuổi [27]. 96 Nghiên cứu của Koichi Ichimura, bệnh nhân u sao bào lan tỏa độ II có độ tuổi trung bình là 37,8-48 tuổi , trong khi u sao bào thoái sản là 49,3-53 tuổi [35]. Nghiên cứu của Shibahara và cộng sự (2014), độ tuổi trung bình của u sao bào thoái sản là 46 [86]. Nghiên cứu của Yoshitaka Narita (2015) tại Nhật, tuổi khới phát trung bình của u sao bào lông là 14,8, u sao bào lan tỏa độ II là 35,7, UTBTKĐIN độ II và u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ II là 40,6, u sao bào thoái sản độ III là 51,9, UTBTKĐIN độ III và u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ III là 48,5, và UNBTKĐ là 62,2 tuổi [59]. Độ tuổi trung bình theo nhóm UTBTKĐLT độ II, III và UNBTKĐ theo Birthe Krogh Rasmussen (2017) lần lượt là 46, 56 và 64 tuổi [75]. Phân tích mối liên hệ giữa tuổi bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 và nhóm không đột biến chúng tôi nhận thấy nhóm có đột b

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_dot_bien_gen_idh12_cua_u_te_bao_than_kinh.pdf
  • pdfTom tat luan an TRAN KIM TUYEN.pdf
  • pdfTRẦN KIM TUYẾN.pdf
  • docTTLADLM-TRẦN KIM TUYẾN.doc