Luận án Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1, 3 - Benzazole sử dụng lưu huỳnh

i heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.10 (m, 1H), 7.96-7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.42-7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 0.5 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.8, 97.7, 135.3, 133.2, 131.4, 129.1, 127.6, 127.3, 126.9, 124.9, 121.5. 4,5-Dichloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ga) [108] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.07 (m, 2H), 7.86-7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 95.8, 137.1, 132.9, 131.6, 129.2, 128.4, 127.6, 124.8, 122.0. 2-Phenylthiazolo[5,4-b]pyridine (111ha) [109] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.52 (dd, J = 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.21-8.23 (dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.35-7.38 (dd, J = 8.2 Hz, 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.5, 147.3, 147.0, 133.4, 131.6, 130.0, 129.1, 127.6, 121.4. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzo[d]thiazole (111de) [110] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 95:5. Hiệu suất 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.76 (dd, J = 8.7 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.67-7.70 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 39 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.55 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.89-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.4, 162.9, 161.0, 98.1, 98.0, 151.9, 149.4, 130.3, 126.4, 122.1, 122.1, 121.2, 113.5, 113.3, 111.1, 109.8, 109.1, 108.9, 56.1, 56.1. 2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole Hỗn hợp phản ứng o-aminophenol 112a (1 mmol), lưu huỳnh (1 mmol), Sodium sulfide pentahydrate (0,1 mmol) và aldehyde 113a (1 mmol) trong DMSO rồi tiến hành bịt kín và hút chân không trong ống nghiệm. Hệ phản ứng được đặt lên bếp phản ứng được gia nhiệt trước ở 70 °C, quá trình phản ứng trong 16 giờ. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được hòa trong khoảng 1ml dung môi CH2Cl2 và cô quay loại hết dung môi. Cặn phản ứng được tính chế bằng sắc ký cột silicagel (15gram silicagel, cột săc kí loại 230-400 mesh với hệ dung môi (heptane : EtOAc) để thu được dẫn xuất benzoxazole mong muốn. Các dữ liệu phổ 1H NMR, 13C NMR của các hợp chất 1,3-benzoxazole (từ 114aa đến 114db) được mô tả như sau: 2-Phenylbenzoxazole (114aa) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H). 5-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ab) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 73%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26, 8.26- 8.24 (m, 2H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.46-7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.16 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). 40 6-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ac) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 90%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.23 (m, 2H), 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.19-7.17 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). 2-(3-Chlorophenyl)benzoxazole (114ad) [112] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:5. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.24 (m, 2H), 7.71-7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.37-7.34 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). 5-Chloro-2-phenylbenzoxazole (114ae) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 77%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.24 (m, 2H), 7.76-7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.34-7.32 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H). 5-Methyl-2-phenylbenzoxazole compound with sulfur dioxide (1:1) (114af) [113] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 80%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 8.00-7.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 3.12 (s, 3H). 41 2-(p-tolyl)benzoxazole (114ba) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). 2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 75%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.25 (m, 2H), 7.78- 7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H). 2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 72%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H). 2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.69, 7.68-7.66 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H). 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 75%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 42 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). 2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H). 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha) [114] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.26, 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia) [115] Hỗn hợp phản ứng được rửa với MeOH. Hiệu suất 68%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.99- 6.96 (m, 2H). 2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja) [114] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 9:1. Hiệu suất 60%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.03 (dd, 43 J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41- 7.37 (m, 2H), 7.14-7.12 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.03-7.00 (m, 1H). 2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka) [116] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 67%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.36 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H). 2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la) [114] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 65%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11-9.10 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.75-7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H). 2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma) [111] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.65- 7.63 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H). 2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na) [117] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 55%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.11 (dd, 44 J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.50- 6.46 (m, 1H), 6.34- 6.31 (m, 2H), 6.10-6.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H). 2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa) [118] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 40%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H). 2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa) [119] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 4H). 2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db) [120] Hỗn hợp phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với hệ dung môi heptane:EtOAc = 97:3. Hiệu suất 78%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.15 (m, 2H), 7.63-7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 2.51 (s, 3H). 45 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp benzothiazole Benzothiazole thường được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2-amino/aniline với các dẫn xuất axit cacboxylic. Hai nguyên liệu ban đầu thường được điều chế bởi hai phản ứng ngược nhau: (i) aniline từ việc khử nitrobenzene (6e-) (ii) các axit cacboxylic từ quá trình oxy hóa các hợp chất như aldehyde, ancol hoặc thậm chí nhóm methyl (2e-, 4e-, hoặc 6e-) Một chất xúc tác có khả năng chuyển điện tử trực tiếp từ nitrobenzene (i) và (ii) để tổng hợp benzothiazole sẽ có ý nghĩa rất to lớn bởi vì ba quá trình oxy hóa, khử và ngưng tụ được thực hiện chỉ trong một giai đoạn. Trên cơ sở này, chúng tôi thiết kế một phản ứng đa thành phần bao gồm o- chloronitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố để tổng hợp benzothiazole (Hình chung). Hình chung: Ba nguyên liệu ban đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với đương lượng bằng nhau. N-methylmorpholine (4 eq) được sử dụng làm bazơ vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu trước đây [121a, b]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-metylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) để tiến tối ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng. 3.1.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzothiazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng 46 Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Nhiệt độ (°C) Hiệu suất % 100 0 110 20 120 25 130 40 140 30 Hình 3.1. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng chúng tôi thấy rằng ở tại 100 oC phản ứng không xảy ra. Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta tại 110 oC với hiệu suất đạt được 20%. Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng tại 120 oC, 130 oC, 140 oC, hiệu suất thu được tương ứng lần lượt là 25%, 40% và 30%. Như vậy có thể thấy, với tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) tại nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt hiệu suất cao nhất 40%. Do đó tỷ lệ o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) chưa phải là tỷ lệ tối ưu của phản ứng. Nếu benzaldehyde đóng vai trò như một chất khử thì hiệu suất phản ứng đạt tối đa 25%. Điều này được giải thích, trong quá trình tổng hợp benzothiazole từ o- chloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, trong khi 1 đương lượng aldehyde chỉ cho 2e-. Tuy nhiên hiệu suất thực của phản ứng thu được đạt 40%. Điều đó chứng tỏ, lưu huỳnh có thể đóng vai trò vừa là chất tham gia phản ứng, vừa là chất khử bổ sung e- còn thiếu trong quá trình tổng hợp này. Điều này gợi ý cho chúng tôi cho việc tăng 0 10 20 30 40 50 100 110 120 130 140 H iệ u s u ất ( % ) Nhiệt độ 0C 47 đương lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng với vai trò như một chất khử bổ sung e- (Hình 3.2). Hình 3.2. Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e- Chúng tôi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng. Phản ứng tiến hành trong 16 h tại 130 oC. Hiệu suất phản ứng tăng lên 65%. Như vậy, với việc sử dụng 2 đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa đã được cải thiện. Tiếp theo chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian phản ứng. * Khảo sát thời gian phản ứng Bảng 3.2. Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 2- Phenylbenzo[d]thiazole Thời gian (h) Hiệu suất % 2 0 4 0 6 3 8 10 10 30 12 40 14 60 16 65 17 62 18 55 48 Hình 3.3. Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzo[d]thiazole Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng chúng tôi thấy rằng. Trong khoảng thời gian từ 4 giờ tới 8 giờ phản ứng không xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất thấp (10%). Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy, thời gian phản ứng càng dài thì hiệu suất phản ứng xảy ra càng cao, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất 65% khi phản ứng kéo dài 16 giờ. Khi kéo dài lên 18 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 55%. Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-metylmorpholine (1 : 2 : 1 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất (65%) là 16 giờ tại 130 oC. Như vậy có thể thấy, việc tăng lưu huỳnh để đóng vai trò như một chất khử bổ sung e- còn thiếu là hợp lý. Khảo sát tại nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 giờ và sử dụng 3 đương lượng lưu huỳnh, phản ứng tạo ra sản phẩm benzothiazole 111aa với hiệu suất 72%. Benzadehyde dễ bị oxy hóa trong điều kiện phản ứng cũng như trong quá trình bảo quản. Để bù đắp lượng thiếu hụt này chúng tôi tăng lượng benzaldehyde thành 1,2 đương lượng để bù đắp sự mất mát của nó do tự oxy hóa trong quá trình bảo quản và oxy hóa không mong muốn trong suốt quá trình của phản ứng. Kết quả làm tăng hiệu suất phản ứng lên 80%. Lượng N-methymorpholine cũng là thông số quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Nếu giảm N-methylmorpholine xuống còn 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm xuống còn 73%. Sử dụng bazơ mạnh hơn như 3-picoline (pKa = 5,63) thay thế cho N-methylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm đi còn 30%. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2 4 6 8 10 12 14 16 17 18 H iệ u s u ất ( % ) Thời gian (giờ) 49 Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N- methylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ tại 130 oC là điều kiện tối ưu cho quá trình phản ứng tổng hợp benzothiazole theo phương pháp này. Để khẳng định quá trình phản ứng đã tổng hợp thành công hợp chất benzothiazole 111aa chúng tôi chứng minh cấu trúc của hợp chất này bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C như sau: Hình 3.4. Phổ 1H của hợp chất 111aa Trên phổ 1H của hợp chất 111aa xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.08-8.12 ppm của 3H tại vị trí H3, H12, H9 được đính ở vòng benzen, ngoài ra tín hiệu dạng doublet-doublet trong khoảng 7.90-7.92 ppm (d, J = 8 Hz, 1H) tại vị trí H6 và tín hiệu multiplet trong khoảng 7.49-7.51 (m, 4H) được gán cho vị trí H4, H5, H10, H11. Tín hiệu triplet ở khoảng 7.38-7.41 ppm (t, J = 7.5 Hz, 1H) tại vị trí H13. 50 Hình 3.5. Phổ 13C của hợp chất 111aa Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111aa thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7), 135.1 ppm (C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại 129.1 ppm (C9, C12) và 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4), cặp 123.2 và 121.6 ppm là (C3 và C6). Như vậy, chúng tôi đã thành công trong việc tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa bằng phương pháp trên. Tiếp theo, để đánh giá khả năng phản ứng của các o-halonitrobenzene trong việc tổng hợp benzothiazole bằng phương pháp này. Chúng tôi tiến phản ứng với o- fluoronitrobenzene, o-bromonitrobenzene và o-iodonitrobenzene ở điều kiện tối ưu hóa đã được áp dụng thành công cho các o-halonitrobenzenes khác để cung cấp benzothiazole 111aa cho hiệu suất cao tương ứng là 76%, 77% và 81%. 51 3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole bằng điều kiện tối ưu trên Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với các aldehyde khác nhau. Các aldehyde khác nhau 110b-s (Hình 3.6) được phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a. Hình 3.6. Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s Các aldehyde này đều có sẵn trên thị trường với giá thành thấp. Nhiều nhóm thế khác nhau bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) và nhóm thế hút điện tử (CF3, CN, NO2), các vị trí nhóm thế khác nhau trong vòng thơm của aldehyde 110 đều thực hiện được với điều kiện phản ứng (benzothiazole 111ad-111al) với hiệu suất đạt được từ 62% đến 74% (Hình 3.7). Như vậy có thể thấy rằng, phương pháp này của chúng tôi phù hợp với các nhóm thế khác nhau bao gồm cả nhóm thế đẩy điện tử và nhóm thế hút điện tử. So với các phương pháp khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole của chúng tôi được áp dụng rộng rãi hơn và do đó sẽ không bị hạn chế bởi mặt cấu trúc của các chất ban đầu cũng như các dẫn xuất benzothiazole tổng hợp được. 52 Hình 3.7. Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp Để chứng minh các cấu trúc này, chúng tôi chọn chất 111al làm đại diện. Cấu trúc 111al sẽ được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C 53 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 111al Trên phổ 1H của hợp chất 111al xuất hiện đầy đủ 8 tín hiệu cộng hưởng proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.92-8.93 ppm của H tại vị trí H9 được đính ở vòng benzen, dạng multiplet tại 8.41- 8.43 ppm của H tại vị trí H13, dạng multiplet tại 8.32-8.34 (m, 1H) H11 được đính ở vòng benzene, dạng doublet tại 8.11-8.13 ppm tại vị trí H6 bên benzothiazole, dạng doublet tại 7.94-7.95 ppm của H tại vị trí H3 bên benzothiazole, dạng triplet tại 7.67-7.70 ppm của H tại vị trí H12 được đính ở vòng benzene, dạng multiplet tại 7.53-7.56 ppm H4, và 7.44-7.47 ppm lần lượt được gán cho H tại H4 và H5 đính ở vòng benzothiazole. 54 Hình 3.9. Phổ 13C NMR hợp chất 111al Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111al thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7), 148.8 ppm (C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu của nhóm CH cộng hưởng tại 133.0 ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm (C4), 125.2 (C11), 123.8 (C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6). Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất benzothiazole khi thay đổi các nhóm thế khác nhau của aldehyde. Thông qua việc tổng hợp hợp chất 111al chúng tôi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 vẫn được giữ nguyên khi sử dụng m-Nitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu của phản ứng. Mặc dù nhóm -NO2 dễ bị khử trong điều kiện phản ứng điều đó chứng tỏ phản ứng không đi theo cơ chế như trước đây [65-66]. 55 Hình 3.10. Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine Trong phản ứng này, chỉ có nhóm nitro của 109a bị ảnh hưởng, điều đó cho thấy việc khử nhóm nitro này sẽ không phải là bước đầu tiên của phản ứng do vậy phản ứng sẽ xảy ra thông qua cơ chế nội phân tử. Các chất ban đầu được thực hiện cho cả naphthaldehyde (110m-n) cũng như aldehyde thơm dị vòng (110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 97hm) với hiệu suất cao từ 60% đến 76% (Hình 3.11). Hình 3.11. Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap Các phản ứng với cả ba đồng phân của pyridinecarboxaldehyde dẫn đến pyridylbenzothiazole (111aq-111as) không có bất kỳ sự khác biệt đáng chú ý nào về khả năng phản ứng. So với các phương pháp trước đây [75], phương pháp của chúng tôi đã thực hiện thành công lớp chất này với điều kiện êm dịu hơn như phản ứng chỉ cần tiến hành ở 130 oC so với 275 oC. Phương pháp này của chúng tôi cũng không cần sử dụng dung môi, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng dung môi đắt tiền [75]. Hình 3.12. Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 56 Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde được sử dụng 1 đương lượng tới 1.2 đương lượng. Để chứng minh tỷ lệ này là phù hợp, chúng tôi tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 1 hợp chất chứa 2 nhóm - CHO (110t) với lượng sử dụng là 0.5 đượng lượng. Kết quả đã tổng hợp được hợp chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.13). Điều này chứng tỏ, việc sử dụng 1 đương lượng benzaldehyde là hợp lý cho phản ứng này. Hình 3.13. Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t Đánh giá tiếp theo về một loạt các o-chloronitrobenzenes 109b-h đã được thực hiện. Phản ứng được thực hiện với cả nhóm chất có nhóm đẩy electron (Me, MeO) và nhóm hút electron (CF3) ở vị trí para của nhóm Cl ban đầu (Hình 3.14). Hình 3.14. Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp Một vấn đề được đặt ra khi thực hiện phản ứng đi từ o-chloronitrobenzen đó là với chloronitrobenzen chứa nhiều hơn một nguyên tử clo, thì các nhóm clo khác có lưu huỳnh tấn công hay không? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này phản ứng đã được thực hiện với 109e-g có nhiều hơn 1 nhóm thế -Cl. Kết quả cho thấy, chỉ nguyên tử Cl tại vị trí ortho bị lưu huỳnh tấn công, nhóm còn lại vẫn còn nguyên vẹn (Hình 3.15). Hình 3.15. Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 57 Sự ngưng tụ oxy hóa khử của 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành benzothiazole 111ha cũng được thực hiện thành công với hiệu suất 61%. Hình 3.16. Cấu tạo hợp chất 111ah Ứng dụng của quá trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần này được áp dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.17), được xác định là tác nhân chống khối u mạnh và có chọn lọc [123]. Hình 3.17. Cấu tạo hợp chất PMX 610 Cả dẫn xuất o-chloro 109iI và o-fluoro 109iF đều phản ứng với lưu huỳnh và veratraldehyde 110e cho hiệu suất tốt (76%). Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về vai trò của lưu huỳnh trong phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene 109a với lưu huỳnh, chúng tôi đã lựa chọn một số hợp chất khử cho gốc phenylmethine của benzothiazole 111aa thông qua quá trình oxy hóa (Hình 3.18). Hình 3.18. Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc phenylmethine 58 Các phản ứng với benzyl alcohol 115a, dibenzyl disulfide 116, phenylglycine 117, acid mandelic 118, hoặc acid phenylglyoxalic 119 để tổng hợp benzothiazole 111aa với điều kiện tối ưu trên. Hiệu suất của phản ứng đạt được từ trung bình tới tốt. Có thể nhận thấy, tất cả các phản ứng này là oxy hóa khử không cân bằng. Trong phản ứng giữa 109a, lưu huỳnh và benzyl alcohol 101a là kiểu oxy hóa khử không cân bằng do để tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa, nhóm -NO2 của hợp chất 109a cần 6e-, S cần 2e- trong khi với 1eq 115a chỉ cung cấp tối đa 4e-. Tương tự với các phản ứng của 117, 118, 119, khi tiến hành thí nghiệm chúng tôi thấy có sự hình thành của khí CO2 điều đó có nghĩa, sẽ có phản ứng decarboxyl của hợp chất 117, 118, 119 tương ứng sẽ tạo ra chất khử tương tự như benzyl alcohol 115a (hợp chất 117, 118) và bezadehyde (hợp chất 119). Điều đó có nghĩa, lưu huỳnh sẽ hoạt động như một chất khử bù 6e-. Dựa trên kết quả này, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole theo điều kiện tối ưu bằng cách ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol và lưu huỳnh. Vì benzyl alcohol bền hơn benzaldehyde, việc sử dụng 1.2 đương lượng tương tự như khi dùng với benzaldehyde là không cần thiết. Việc tổng hợp thành công các dẫn xuất của benzothiazole đi từ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol chứng tỏ lưu huỳnh chính là chất khử bù 6e- (Hình 3.19). Hình 3.19. Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol 59 Chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất benzothiazole 111ab, 111ad, 111ak, 111au và 111av với hiệu suất tương ứng 52%, 85%, 31% và 63%. Với benzyl alcohol có nhóm thế p-trifluoromethyl ít phù hợp với phản ứng này (tổng hợp 111ak từ benzyl alcohol hiệu suất đạt 31%). Phản ứng của 2,6-dimethanolpyridine 115v chứng minh tính đa dạng của phương pháp này, phản ứng thu được hợp chất mới bis- benzothiazole 111av với hiệu suất tốt (68%). Để chứng minh cấu trúc hợp chất mới 111av, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C và phổ khối lượng phân giải cao HRMS. Hình 3.20. Phổ 1H NMR của hợp chất 111av Trên phổ 1H của hợp chất 111av xuất hiện đầy đủ 6 tín hiệu cộng hưởng proton. Tín hiệu cộng hưởng ở v