Luận văn Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của Bromhexin và thẩm định quy trình sản xuất viên nang cứng chứa Amoxicilin và Bromhexin

ối lƣợng cốm chƣa nhiều, vẫn sử dụng phƣơng pháp trộn trong chậu pha chế ở giai đoạn sau và bằng yếu tố con ngƣời (trộn tay). Vì vậy chúng tôi không kiểm soát kích thƣớc hạt và tỷ trọng cốm giai đoạn này. - Sấy khô: Độ ẩm của cốm cần phải kiểm soát trong phạm vi giới hạn theo tiêu chuẩn. Cần phải thẩm định độ ẩm của cốm trong giai đoạn này của quá trình sản xuất. - Bao trơn và trộn sơ bộ: Khối lƣợng bột kép trộn trong giai đoạn này không nhiều (khoảng 20 kg), quy cách trộn trong chậu pha chế và thực hiện bởi con 20 ngƣời. Vì vậy không thực hiện đánh giá thẩm định trong quá trình sản xuất ở giai đoạn này. - Dập viên và xát hạt: Cần kiểm soát kích thƣớc hạt trong giai đoạn này, ảnh hƣởng đến phân bố kích thƣớc hạt đến giai đoạn trộn cuối và bao trơn. - Bao trơn và trộn đồng nhất: Kiểm soát giai đoạn này là kiểm soát và đánh giá đƣợc dƣợc chất có phân tán đều hay không, khả năng trơn chảy có tốt không. Vì vậy giai đoạn này phải đƣợc thẩm định trong quá trình sản xuất viên nang cứng Amohexin. - Đóng nang: Giai đoạn này ảnh hƣởng đến độ đồng đều khối lƣợng của bột thuốc trong viên nang cứng trong quá trình đóng nang, và một yếu tố quan trọng nữa liên quan đến chất lƣợng của viên nang cứng đó là độ hòa tan. Vì vậy giai đoạn này phải đƣợc thẩm định đánh giá độ đồng đều khối lƣợng viên và độ hòa tan, để đảm bảo trong suốt quá trình đóng nang luôn lặp lại và ổn định. - Ép vỉ: Độ kín của vỉ ảnh hƣởng đến độ ổn định của dƣợc chất trong viên thuốc. Vì vậy cần phải thẩm định độ kín của vỉ trong quá trình ép vỉ. 21 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đánh giá viên nang cứng Amohexin (amoxicilin 500mg, bromhexin hydroclorid 8 mg) công ty đang sản xuất Viên nang cứng Amohexin (amoxicilin 500 mg, bromhexin hydroclorid 8 mg) đƣợc sản xuất theo quy trình ghi ở mục 2.3.1, Lô sx: 015. (cỡ lô: 300 000 viên). Đƣợc đánh giá tiêu chuẩn theo phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.2.3. kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.1, bảng 3.2 hình 3.1 và hình 3.2 Bảng 3.1: Kết quả đánh giá viên nang cứng Amohexin (n=3) Chỉ tiêu Kết quả Hàm lƣợng 99,76 % Amoxicilin 102,73 % Bromhexin hydroclorid Độ rã 7 phút Bảng 3.2: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian (n=6) Thời gian ( phút ) 10 20 30 40 50 60 % Amoxicilin hòa tan 22 46 65 76 85 92 % Bromhexin hydroclorid hòa tan 13 34 52 61 70 78 Hình 3.1: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin theo thời gian 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 N ồ n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) 22 Hình 3.2: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin theo thời gian Nhận xét: Kết quả trên cho thấy, độ hòa tan của viên nang cứng Amohexin đạt yêu cầu về độ hòa tan, trong đó thành phần amoxicilin có hàm lƣợng hòa tan tƣơng đối cao, còn dƣợc chất bromhexin hydroclorid có hàm lƣợng hòa tan tƣơng đối thấp. 3.2. Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan 3.2.1. Giảm kích thƣớc tiểu phân nguyên liệu 3.2.1.1 Đánh giá kích thƣớc tiểu phân của nguyên liệu Tiến hành rây 100 g nguyên liệu bromhexin hydroclorid qua rây số 180 kết quả thu đƣợc 100% nguyên liệu qua rây. Rây 100 g qua rây số 125, thu đƣợc 52 g nguyên liệu qua rây. 3.2.1.2. Làm tăng độ mịn cho nguyên liệu Nghiền mịn nguyên liệu bromhexin hydroclorid trong cối sứ, đánh giá lại độ mịn qua rây 125 kết quả 100% nguyên liệu qua rây. 3.2.1.3. Bào chế viên nang cứng Amohexin với nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 n ô n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) 23 Nguyên liệu bromhexin hydroclorid đƣợc nghiền mịn, kiểm tra độ mịn qua rây 125. Tiến hành bào chế viên nang cứng Amohexin theo phƣơng pháp ở mục 2.3.1 mỗi mẻ 500 viên, sau đó đánh giá các chỉ tiêu: độ rã, độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.2.3. thu đƣợc kết quả sau. Độ rã của viên: 7 phút Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid từ viên nang cứng Amohexin đƣợc bào chế từ nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn. kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.3 Bảng 3.3 : Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian từ viên nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn (n=6). Thời gian ( phút ) 10 20 30 40 50 60 % Amoxicilin hòa tan 23 45 65 77 86 91 % Bromhexin hydroclorid hòa tan 14 37 55 63 72 80 Hình 3.3: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 N ồ n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin viên Amohexin bào chế từ nguyên liệu bromhexin nghiền mịn 24 Hình 3.4: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và viên sử dụng nguyên liệu bromhexin hydroclorid nghiền mịn Nhận xét: Kết quả trên cho thấy, hàm lƣợng amoxicilin hòa tan không bị ảnh hƣởng. hàm lƣợng bromhexin hydroclorid hòa tan có tăng, nhƣng tăng không đáng kể. 3.2.2. Sử dụng tá dƣợc siêu rã Thay đổi một phần hoặc toàn bộ lƣợng tá dƣợc siêu rã có trong công thức (DST) bằng loại tá dƣợc siêu rã khác nhằm khảo sát sự ảnh hƣởng của các tá dƣợc siêu rã này đến độ hòa tan của viên nang cứng Amohexin. Có 4 công thức đƣợc khảo sát. Bảng 3.4: Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng các tá dƣợc siêu rã Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 Amoxicilin trihydrat dạng compact (tƣơng đƣơng với Amoxicilin 100%) 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg Bromhexin hydroclorid 100% 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg DST (natri tinh bột glycolat) 4,5mg 0 mg 4,5mg 0 mg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 n ô n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin viên Amohexin bào chế từ nguyên liệu bromhexin nghiền mịn 25 Disolcel 0 mg 0 mg 4,5 mg 9 mg Polyplasdone XL10 4,5 mg 9 mg 0 mg 0 mg Magnesi stearat 6,62 mg 6,62 mg 6,62 mg 6,62 mg Natri lauryl sulfat 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg Ethanol 96 % 0,25 µl 0,25 µl 0,25 µl 0,25 µl Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt) 1 bộ 1 bộ 1 bộ 1 bộ Viên nang cứng Amohexin đƣợc bào chế theo phƣơng pháp ghi ở mục2.3.1 mỗi mẫu bào chế 500 viên. Sau đó thử độ rã, độ hòa tan theo phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.2.3. Kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.2.2.2; bảng 3.2.2.3 và hình 3.2.2.1; hình 3.2.2.2 Bảng 3.5: Bảng kết quả độ rã của các viên nang cứng từ CT1 đến CT4 Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 Độ rã ( phút ) 6 phút 16s 5 phút 12s 7 phút 20s 7 phút 25s Bảng 3.6: % Hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid từ CT1 đến CT4 theo thời gian (n=6). Thời gian 10 20 30 40 50 60 CT1 Amoxicilin 28 50 71 82 90 96 Bromhexin hydroclorid 19 42 60 70 79 85 CT2 Amoxicilin 31 54 75 84 91 96 Bromhexin hydroclorid 23 45 64 72 82 90 CT3 Amoxicilin 20 44 65 76 84 90 Bromhexin hydroclorid 11 31 50 59 66 76 CT4 Amoxicilin 20 43 62 75 83 91 Bromhexin hydroclorid 12 32 51 59 68 75 26 Hình 3.5: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4 Hình 3.6: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và mẫu viên CT1 đến CT4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 N ồ n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT1 CT2 CT3 CT4 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 n ô n g đ ộ % h ò a t a n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT1 CT2 CT3 CT4 27 Nhận xét : - Các tá dƣợc siêu rã khác nhau ảnh hƣởng đến độ hòa tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất bromhexin hydroclorid và amoxicilin cũng khác nhau. CT2 cho kết quả độ hòa tan của bromhexin hydroclorid và amoxicilin cao nhất, tiếp đến là CT1 cũng làm tăng độ hòa tan của dƣợc chất so với công thức đang sản xuất. CT3 và CT4 không cải thiện làm tăng độ hòa tan của bromhexin hydroclorid so với công thức đang sản xuất. nhƣ vậy tá dƣợc siêu rã Polyplasdone XL 10 cải thiện đáng kể độ hòa tan của bromhexin hydroclorid (90 %) so với công thức đang sản xuất (78 %). Còn tá dƣợc siêu rã Disolcel không làm tăng độ hòa tan của bromhexin hydroclorid. - Độ rã của viên nang cứng Amohexin của các CT1 đến CT4 còn dài. Khoảng 7 phút. 3.2.3 Thay đổi tá dƣợc dính (sử dụng thêm chất diện hoạt Tween 80) Thay đổi tá dƣợc dính ethanol 96% bằng dung dịch PVP 5% và Tween 80 3% trong ethanol 96% nhằm khảo sát sự ảnh hƣởng của tá dƣợc dính đến độ hòa tan của viên nang Amohexin. (CT5) Bảng 3.7: Công thức bào chế viên nang cứng thay đổi tá dƣợc dính Thành phần CT5 Hàm lƣợng Amoxicilin trihydrat dạng compact (tƣơng đƣơng với Amoxicilin 100%) 500,00 mg Bromhexin hydroclorid 100% 8,00 mg DST (natri tinh bột glycolat) 9,00 mg Magnesi stearat 6,62 mg Natri lauryl sulfat 6,00 mg PVP 5% và Tween 80 3% trong ethanol 96% 2,5 µl Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt) 1 bộ Viên nang cứng Amohexin đƣợc bào chế theo phƣơng pháp ghi ở mục2.3.1 mỗi mẫu bào chế 500 viên. Sau đó thử độ rã, độ hòa tan theo phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.2.3. Kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.9 và hình 3.7; hình 3.8. Độ rã: 7 phút 28 Bảng 3.8: Độ hòa tan của amoxicilin và bromhexin hydroclorid theo thời gian CT5 (n=6). Thời gian ( phút ) 10 20 30 40 50 60 % Amoxicilin hòa tan 26 47 67 79 88 94 % Bromhexin hydroclorid hòa tan 14 36 54 63 73 81 Hình 3.7: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính Hình 3.8: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và viên thay đổi thành phần tá dƣợc dính 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 N ồ n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 n ô n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT5 29 Nhận xét : - Kết quả trên cho thấy thay đổi tá dƣợc dính ethanol 96 % bằng PVP 5% và Tween 80 3% trong ethanol 96 % cũng làm tăng độ hòa tan của bromhexin hydroclorid (81 %) so với công thức đang sản xuất (78 %), nhƣng không nhiều. - Độ rã của viên cũng chƣa đƣợc cải thiện so với công thức ban đầu. 3.2.4. Kết hợp biện pháp rã trong và rã ngoài Từ kết quả nghiên cứu trên ta thấy: thời gian rã của viên nang cứng Amohexin của công thức ban đầu và các công thức nghiên cứu còn đang dài, và hàm lƣợng bromhexin hydroclorid hòa tan cũng nâng lên đáng kể, nhƣng chƣa cao. Các công thức nghiên cứu trên mới sử dụng tá dƣợc siêu rã với mục đích “rã trong” mà chƣa có tá dƣợc siêu rã với vai trò “rã ngoài”. Thêm một lƣợng tá dƣợc siêu rã bằng 2/3 lƣợng tá dƣợc siêu rã có trong công thức vào giai đoạn trộn đồng nhất và bao trơn. Bảng 3.9. Các công thức viên nang cứng Amohexin sử dụng các tá dƣợc siêu rã với mục đích kết hợp rã trong và rã ngoài. Thành phần CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 Amoxicilin trihydrat dạng compact (tƣơng đƣơng với Amoxicilin 100%) 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg Bromhexin hydroclorid 100% 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg 8 mg DST (natri tinh bột glycolat) 15 mg 15 mg 7,5mg 0 mg 7,5mg 0 mg Disolcel 0 mg 0 mg 0 mg 0 mg 7,5 mg 15 mg Polyplasdone XL10 0 mg 0 mg 7,5 mg 15 mg 0 mg 0 mg Magnesi stearat 6,62 mg 6,62 6,62 6,62 6,62 6,62 30 mg mg mg mg mg Natri lauryl sulfat 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg 6,00 mg Ethanol 96 % 0,25 µl 0 µl 0,25 µl 0,25 µl 0,25 µl 0,25 µl PVP 5% và Tween 80 3% trong Ethanol 96% 0 µl 0,25 µl 0 µl 0 µl 0 µl 0 µl Vỏ nang số 0 (nâu nhạt – hồng nhạt) 1 bộ 1 bộ 1 bộ 1 bộ 1 bộ 1 bộ Công thức 6 đến công thức 11 đƣợc bào chế theo qui trình sau, mỗi công thức bào chế 500 viên, sau đó thử độ rã và độ hòa tan theo phƣơng pháp ghi ở mục 2.3.2.3. 3. SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT TDSR (3/5 khối lƣợng trong công thức) Bromhexin hydroclorid Trộn bột kép Ethanol 96% Nhào lèn Xát hạt Sấy se Sửa hạt ẩm Sấy khô Amoxicilin (1/10 lƣợng trong công thức) Bao trơn và trộn sơ bộ Magnesi stearat Kiểm nghiệm sản phẩm trung gian 31 Dập viên Xát hạt Magnesi stearat Trộn đồng nhất Natri lauryl sulfat TDSR (còn lại) Amoxicilin Đóng nang (lƣợng còn lại trong công thức) Đánh bóng nang Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ép vỉ Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Xuất xƣởng Kết quả độ rã và độ hòa tan của viên nang cứng Amohexin từ công thức 6 đến công thức 11. Bảng 3.10: Kết quả độ rã CT6 đến CT11 Công thức Độ rã Công thức 6 4 phút 0 s Công thức 7 4 phút 30s Công thức 8 3 phút 15 s Công thức 9 3 phút 00 s Công thức 10 4 phút 20 s Công thức 11 4 phút 25 s 32 Bảng 3.11: Kết quả độ hòa tan CT6 đến CT11 (n=6). Thời gian 10 20 30 40 50 60 CT6 Amoxicilin 33 54 71 84 91 96 Bromhexin hydroclorid 25 44 60 72 80 88 CT7 Amoxicilin 31 50 69 80 89 94 Bromhexin hydroclorid 22 38 58 68 77 84 CT8 Amoxicilin 36 56 75 86 92 98 Bromhexin hydroclorid 27 45 63 77 84 91 CT9 Amoxicilin 39 59 77 87 93 98 Bromhexin hydroclorid 29 48 67 80 88 95 CT10 Amoxicilin 28 49 68 76 87 94 Bromhexin hydroclorid 22 40 56 67 77 85 CT11 Amoxicilin 26 47 65 76 86 94 Bromhexin hydroclorid 22 39 55 68 76 84 Hình 3.9: Đồ thị % hòa tan của bromhexin hydroclorid từ viên Amohexin và mẫu viên 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 N ồ n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 33 Hình 3.10: Đồ thị % hòa tan của amoxicilin từ viên Amohexin và mẫu viên CT6 đến CT11 Nhận xét: Độ rã của các viên của CT6 đến CT11 đƣợc cải thiện rất đáng kể (3 đến 4 phút) so với công thức ban đầu (7 phút). Độ hòa tan của bromhexin hydroclorid của các công thức CT6 đến CT11 đều lớn hơn công thức ban đầu. trong đó CT9 làm tăng độ hòa tan của dƣợc chất bromhexin hydroclorid cao nhất (95 %), thấp nhất là CT11(84 %) cao hơn công thức ban đầu là (78 %) ; đồng thời độ hòa tan của amoxicilin cũng tăng cao (98%); công thức ban đầu là (92 %). Nhƣ vậy biện pháp kết hợp rã trong và rã ngoài cải thiện đáng kể độ hòa tan của bromhexin hydroclorid trong viên nang cứng, đồng thời cũng làm tăng độ hòa tan của amoxicilin. 3.2.5. Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu trên cho thấy công thức 9 cải thiện tốt nhất độ hòa tan của bromhexin hydroclorid. Vậy lựa chọn công thức này để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định và thẩm định quy trình sản xuất. 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 n ô n g đ ộ % h ò a ta n ( % ) Thời gian (phút) viên amohexin CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 34 3.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất - Số lô đƣợc thẩm định: 01 lô - Chi tiết lô: Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Dạng lô (sản xuất/ thử nghiệm/ thực nghiệm) 028 23/4/2015 300 000 viên Sản xuất 3.3.1. Gia