Luận văn Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất gilman Di-n-Butil đồng litium với Halogenur Alkil

Trang 3 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman 1.1 GIỚI THIỆU TÁC CHẤT GILMAN Năm 1952, Gilman và đồng sự đã điều chế được dimetil đồng litium1 Me2CuLi, mở ra khuynh hướng sử dụng hợp chất cơ đồng trong tổng hợp hữu cơ. Me2CuLi, thường được gọi là tác chất Gilman, được điều chế từ 2 đương lượng metillitium và 1 đương lượng iodur đồng.2 2MeLi + CuI → Me2CuLi + LiI Tác giả tìm ra sự tồn tại của hợp chất này khi quan sát MeCu không tan phản ứng với một đương lượng MeLi thêm vào tạo thành một dung dịch trong, không màu là Me2CuLi. Tổng quát, dialkil đồng litium được điều chế từ alkillitium và halogenur đồng (I). 2RLi + CuX → R2CuLi + LiX Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi dietil eter và tetrahidrofuran (THF). Xét về tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ thì hợp chất dialkil đồng litium có vai trò quan trọng nhất trong tất cả các loại hợp chất cơ đồng.3 1.1.1 Cấu trúc của dialkil đồng litium Mặc dù được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ nhưng cấu trúc và trạng thái tập hợp của hợp chất cơ đồng trong dung dịch vẫn chưa được chứng minh rõ ràng. Công thức chung R2CuLi không thể hiện gì ngoài đương lượng các tiền chất tạo nên tác chất Gilman.4 Năm 1976, Ralph G. Pearson và Carl D. Gregory ở Đại học Northwestern, Hoa Kỳ đã đưa ra 3 cấu trúc có thể của phân tử dimetil đồng litium trong dietil eter.5 Trang 4 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman (CH3-Cu-CH3)- LiCu Cu Li CH3 CH3 H3C H3C H3C Cu CH3 Li Li CH3CuH3C Cấu trúc đơn ion thẳng Cấu trúc tứ diện Cấu trúc vòng Hình 1.1: Cấu trúc dimetil đồng litium theo Ralph G. Pearson và Carl D. Gregory Bản chất dimer của tác chất, không phải cấu trúc đơn ion thẳng, được xác định bằng khối phổ. Dựa vào nhiễu xạ tia X, tác giả đo được khoảng cách giữa 2 nguyên tử Cu - Cu. Khoảng cách Cu - Cu này quá dài, không phù hợp với cấu trúc tứ diện, nhưng thích hợp với cấu trúc vòng. Năm 1982, Stewart K. R. ở Đại học North Carolina, Hoa Kỳ dựa trên sự tính toán Hückel đã đề nghị cấu trúc Me2CuLi trong dung dịch là: 6 H3C Cu CH3 Li Li CH3CuH3C Hình 1.2: Cấu trúc Me2CuLi theo Stewart K. R. Năm 1995, Steven H. Bertz ở phòng thí nghiệm AT&T, bang New Jersey, Hoa Kỳ đo 13C NMR của dimetil đồng litium không chứa halogen (Me2CuLi)2 và tác chất Gilman Me2CuLi.LiI lần lượt cho tín hiệu đơn hẹp ở vùng từ trường -9.25 và - 9.28ppm (W1/2 < 4Hz). Tính toán trên độ dịch chuyển hóa học của 13C cho thấy cấu trúc môi trường xung quanh carbon nhóm metil trong 2 hợp chất trên hoàn toàn tương tự nhau. Vì vậy tác giả khẳng định được rằng tác chất Gilman trong dung môi dietil eter chứa dimer (Me2CuLi)2 và LiI tự do.7 Trang 5 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Cu Li Li Cu S R R R R S R= H S= OEt2 Hình 1.3: Cấu trúc (Me2CuLi)2 trong Et2O theo Steven H. Bertz Năm 1997, Gerold A. và đồng sự ở Đại học Bonn, Đức nghiên cứu cấu trúc tinh thể hợp chất tương tự tác chất Gilman [Li(THF)4][Cu{C(SiMe3)3}2] kết tinh từ dung môi THF và cấu trúc nhiễu xạ tia X của Me2CuLi kết tinh trong 1,2-dimetoxietan và eter 12-crown-4 chỉ ra rằng: (R-Cu-R)- tồn tại gần như dưới dạng phẳng trong dung dịch. Ion Li+ phối trí với 4 phân tử dung môi THF và hoàn toàn tách ra khỏi anion.8 (CH3-Cu-CH3)- Li S S S S (S: phân tử dung môi) Hình 1.4: Cấu trúc Me2CuLi trong THF theo Gerold A. Năm 2000, Ruth M. Gschwind và đồng sự ở Đại học Philipps, Đức đã dùng các kỹ thuật 1H, 6Li HOESY chứng minh rằng dialkil đồng litium tồn tại trong dung dịch là một cân bằng giữa dimer CIP (contact ion pair) và monomer SSIP (solvent - seperated ion pair).9 Trang 6 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Cu H3C CH3 LiLi H3C CH3 Cu S S S S 4S -4S H3C Cu CH32 Li S S S S2 CIP SSIP S : dung môi Hình 1.5: Cấu trúc dialkil đồng litium theo Ruth M. Gschwind Cấu trúc tinh thể CIP có khoảng cách litium - carbon α ngắn nhất 220pm, sẽ tạo tương tác lưỡng cực mạnh. Thật vậy, trong phổ 1H, 6Li HOESY của Me2CuLi trong Et2O có tương quan cường độ mạnh giữa litium và những nhóm CH3 của tác chất Gilman, khẳng định dạng tồn tại chính trong dung dịch là CIP. Ngược lại, cấu trúc tinh thể SSIP cho thấy khoảng cách giữa litium và các nhóm hữu cơ quá xa, không thể tạo tương tác lưỡng cực (khoảng cách ngắn nhất của litium và carbon α cũng đã dài hơn 530pm). Vì vậy, trong phổ trong phổ 1H, 6Li HOESY của Me2CuLi trong THF chỉ xuất hiện tương quan cường độ rất yếu giữa litium và những nhóm CH3-. Tóm lại, dạng tồn tại chính của dialkil đồng litium trong Et2O là dimer CIP, trong khi trong THF là monomer SSIP. Bản chất cân bằng phụ thuộc vào dung môi và nhiệt độ. Trường hợp trong dung dịch tồn tại cân bằng giữa CIP và SSIP, cân bằng sẽ dịch chuyển về SSIP khi ở nhiệt độ thấp. Điều này được giải thích là do hiệu ứng entropy gây ra bởi số các phân tử dung môi khác nhau liên kết với các cấu trúc monomer và dimer. Ở nhiệt độ thấp, sự tồn tại cân bằng thể hiện qua sự giảm tương tác lưỡng cực giữa các nhóm metilen và litium. Điều này được chứng minh qua phổ 1H, 6Li HOESY của [{(Me3Si)CH2}2CuLi] trong THF đo ở các nhiệt độ khác nhau. Trang 7 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Hình 1.6 : Sự giảm dần các cường độ tín hiệu 1H, 6Li HOESY giữa các nhóm metilen của anion [{(Me3Si)CH2}2Cu]- và litium ở các nhiệt độ thấp. Ở -100oC, tương quan hầu như biến mất hoàn toàn. Năm 2001, Ruth M. Gschwind và đồng sự tiếp tục chứng minh Me2CuLi trong dietil eter có cấu trúc homodimer dựa trên cấu trúc nhiễu xạ tia X.10 H3C Cu CH3 Li Li CH3CuH3C Hình 1.7: Cấu trúc Me2CuLi trong dietil eter theo Ruth M. Gschwind Sau đó, Yamanaka và Nakamura ở Đại học Tokyo, Nhật Bản đã thực hiện nhiều công trình tính toán lý thuyết dựa trên cấu trúc nhiễu xạ tia X và đề nghị cấu trúc heterodimer của tác chất Gilman Me2CuLi.LiI trong Et2O:11,12,13 Cu H3C CH3 LiLi H3C CH3 Cu I S S S Li S S Li S I Cu H3C CH3 Li H3C CH3 Cu S I n-1 Li S: dung môi Hình 1.8: Cấu trúc Me2CuLi.LiI trong dietil eter theo Yamanaka và Nakamura Trang 8 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Có nhiều mức độ tập hợp của cấu trúc CIP trong Et2O, phụ thuộc vào chướng ngại lập thể và các loại muối litium tham gia. Tuy nhiên cấu trúc cốt lõi vẫn là các homodimer, các homodimer này liên kết với các đơn vị muối và gắn thêm 4 hoặc có thể 6 phân tử dung môi. 1.1.2 Mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của hợp chất dialkil đồng litium Năm 2000, Micheal John và đồng sự ở Đại học Philipps, Đức đã nghiên cứu mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của dialkil đồng litium trong phản ứng với enon.14 R Cu R2 - Li+ R Cu R R Cu R Li Li O O R Phản ứng giữa tác chất Gilman với enon xảy ra trong dietil eter nhanh hơn trong THF. Thời gian Et2O THF 4 giây 61 2 36 giây 85 7 6 phút 89 20 1 giờ 94 72 Bảng 1.1 : Hiệu suất (%) sản phẩm cộng 1,4 theo thời gian của phản ứng BuCu(SiMe3)Li với 2-ciclohexanon trong Et2O và THF ở -78oC. Trước đó, năm 1999, Mori và Nakamura ở Đại học Tokyo, Nhật Bản đã chứng minh trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng của tác chất Gilman với enon là 2 ion Li+ của dimer liên kết với nguyên tử oxigen của enon.15 Trang 9 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman O H H Cu CH3 H3 C Li LiH2C Cu CH3 ++ Hình 1.9: Trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng của tác chất Gilman với enon Trong những dung môi có khả năng solvat hóa tốt cation Li+ như: THF, eter 12- crown-4, amin,… dialkil đồng litium R2CuLi(LiX) có cấu trúc SSIP. Ngược lại, trong những dung môi như dietil eter, metil tioeter, R2CuLi(LiX) có cấu trúc CIP. Trong dietil eter, dạng tồn tại chiếm ưu thế CIP là dạng hoạt tính, sẽ phối trí với enon tạo trạng thái trung gian. Trong THF, cation Li+ bị solvat hóa, không thể đóng vai trò là acid Lewis xúc tác cho sự phối trí với enon. Các dung môi dạng eter crown, tương tự THF, cũng sẽ ngăn cản tác chất Gilman phản ứng với enon. 1.1.3 Sự oxid hóa hợp chất dialkil đồng litium Năm 1967, George M. Whitesides và đồng sự ở Viện Kỹ thuật Massachusetts, Hoa Kỳ lần đầu tiên nghiên cứu sự oxid hóa hợp chất dialkil đồng litium.16 Li R Cu R R R[O] Sự dimer hóa ligand hữu cơ (nhóm R) đạt hiệu suất 75-84% đối với alkil bậc 1, bậc 2, aril và vinil. Tác giả sử dụng tác nhân oxid hóa là oxigen nguyên tử, nhưng nitrobenzen hay CuCl2 - TMEDA cũng cho kết quả tương tự. Phân tích hỗn hợp phản ứng sau khi oxid hóa di-n-butil đồng litium thu được n- octan (84%) và các sản phẩm phụ 1-buten (14%), n-butanol (5%) và một lượng n- butil đồng. Sự có mặt của những sản phẩm phụ buten và n-butanol là do sự oxid hóa n-butil đồng. Từ đây, một cơ chế được đề nghị: Trang 10 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Li Bu CuI Bu Bu2CuII [O] Bu3CuIIIBu CuIBu Bu Bu CuI 2 2 [E] Di-n-butil đồng litium trước tiên bị oxid hóa thành di-n-butil đồng (II). Di-n-butil đồng (II) tiếp tục qua trạng thái chuyển tiếp đồng (III) trước khi khử thành sản phẩm tự ghép cặp n-octan và n-butil đồng (I). Whitesides đã biện luận chống lại lý thuyết về khả năng tồn tại của trung gian là gốc tự do bền trong phản ứng dựa trên những nghiên cứu sau: - Sự oxid hóa di-trans-propenil đồng litium tạo thành trans, trans-2,4- hexadien, cấu hình nối đôi không thay đổi . Nếu phản ứng có tạo thành trung gian gốc tự do propenil thì hóa học lập thể của sản phẩm sẽ thay đổi. - Chỉ một lượng nhỏ sản phẩm oxid hóa được tạo thành (hàm lượng sản phẩm oxid hóa sẽ nhiều hơn nếu tồn tại các gốc tự do trong dung dịch). Whitesides cũng chỉ ra rằng: dung môi ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng oxid hóa dialkil đồng litium. Hàm lượng sản phẩm ghép cặp thu được trong dung môi THF và dimetoxietan cao hơn trong dung môi dietil eter và hidrocarbon. Tiếp theo đó, năm 2005 Surry và Spring ở Đại học Cambridge, Anh nghiên cứu sự oxid hóa hợp chất dialkil đồng litium và khẳng định phản ứng xảy ra với sự lưu trí cấu hình.17 Trang 11 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman CuPBu3 H i) MeLi ii) PhNO2 Me H H Me Endo (98) Exo (2) Endo-2-norbornil-(tri-n-butilphosphin) đồng (I) trong dietil eter phản ứng với metillitium tạo thành endo-2-norbornil-metil đồng litium (tác chất Gilman). Tác chất này bị nitrobenzen oxid hóa tạo thành 2-metilnorbornan có tỉ lệ đồng phân endo : exo = 98 : 2. Tỉ lệ đồng phân endo : exo sẽ là 1 : 1 nếu phản ứng có hình thành trung gian gốc tự do. 1.2 PHẢN ỨNG GHÉP CẶP CỦA TÁC CHẤT GILMAN VÀ HALOGENUR ALKIL Hơn một thập niên sau khi tìm ra, tác chất Gilman mới bắt đầu được nghiên cứu, ứng dụng rộng rãi, đánh dấu bằng công trình của Corey và Posner năm 1967.18 Tác giả đã ghép cặp thành công dimetil đồng litium với một số halogenur alkil. Vì vậy, phản ứng ghép cặp giữa tác chất Gilman dialkil đồng litium R2CuLi và halogenur alkil còn được gọi là phản ứng Corey – Posner. R2CuLi + R’X → R-R’ + LiX + CuR Phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman với halogenur alkil thường được sử dụng phổ biến để tạo nối σ carbon-carbon. Có nhiều dẫn xuất hữu cơ kim loại thường gặp như: hợp chất cơ litium RLi, tác chất Grignard RMgX, hợp chất cơ đồng RCu, hợp chất cơ kẽm R2Zn,…Trong khi hợp chất cơ litium có tính baz mạnh nhưng có hoạt tính thân hạch kém đối với carbon, tác chất Grignard phản ứng khó khăn với halogenur alkil thông thường và các hợp chất cơ nhôm và hợp chất cơ kẽm tỏ ra không có hoạt tính với halogenur n- alkil, thì các hợp chất cơ đồng RCu, R2CuLi lại tỏ ra hữu hiệu trong phản ứng ghép cặp với halogenur alkil. Vì RCu kém bền nên tác chất Gilman R2CuLi được sử dụng phổ biến khi ghép cặp với halogenur alkil. 19 Trang 12 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman 1.2.1 Cơ chế phản ứng Tuy đã được nghiên cứu sâu rộng qua nhiều năm nhưng cho đến nay, cơ chế của phản ứng này vẫn chưa được giải thích rõ ràng và đầy đủ. Ban đầu có 2 cơ chế được đề nghị: 1. Năm 1976, Ralph G. Pearson và Carl D. Gregory ở Đại học Northwestern, Hoa Kỳ đã đề nghị cơ chế thế thân hạch vào chất nền halogenur alkil của carbanion dialkil đồng.5 R Cu R C X R C RCu X- SN2 2. Năm 1969, Herbert O. House ở Viện Kỹ thuật Georgia, Hoa Kỳ đề nghị cơ chế cộng vào chất nền halogenur alkil và tiếp ngay sau đó là phản ứng khử nội phân tử để cho ra sản phẩm ghép cặp.20 Li RR Cu Cu: R RLi C X Li RR Cu Cu R RLi C X- R C R3Cu2Li LiX Gần đây, có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng cơ chế “tương tự SN2” không hợp lý trong một vài phản ứng. Trang 13 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Năm 1982, E. C. Ashby cho LiCuMe2 tác dụng với 6-iodohept-1-en thu được sản phẩm thế đóng vòng với hiệu suất 65%, cho thấy rằng có sự tạo thành trung gian là gốc tự do.21 Me2CuLi+ I . . I I . + Nghiên cứu này mâu thuẫn với cơ chế “tương tự SN2” nên tác giả đã đề nghị rằng phản ứng của iodur alkil (trong trường hợp này là iodur alkil bậc 2) phản ứng với Me2CuLi theo một cơ chế khác.20 Cơ chế SRN1: [Me2CuLi]2 + R · → [RMe4Cu2Li] · −Li+ [RMe4Cu2Li] · −Li+ + RI → [RMe4Cu2Li] + [RI] · −Li+ [RI]· −Li+ → R· + LiI [RMe4Cu2Li] → MeR + Me3Cu2Li Trang 14 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman . . I I R. = RI = hay hay Cũng năm 1982, Bruce H. Lipshutz và Robert S. Wilhelm ở Đại học California, Hoa Kỳ nghiên cứu phản ứng của (R)-(-)-2-iodooctan và (S)-(+)-2-iodobutan với hợp chất dialkil đồng litium cho thấy xảy ra sự tiêu triền hóa trên sản phẩm thế.22 I * Et Et2CuLi THF, -50oC, 3h 82% [α]22D -50.31o [α]22D -0.00o I * Ph Ph2CuLi THF, 12h 60% [α]19D +36.98o [α]19D -0.88o Năm 1991, Steven H. Bertz, G. Dabbagh và A. M. Mujsce nghiên cứu phản ứng của iodociclohexan với Bu2CuLi.LiI thu được hỗn hợp sản phẩm: butilciclohexan, ciclohexan, ciclohexen, biciclohexil và octan. Tác giả cũng đã chứng minh được iodociclohexan tác dụng với tác chất Gilman theo cơ chế gốc tự do.23 Trang 15 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman I Bu2CuILi.LiX CuIII Bu Bu CuIII Bu Bu X Li LiI LiX . Bu2CuII(X)LiLiI BuBu-Bu 1.2.2 Ảnh hưởng của dung môi đối với phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman và halogenur alkil Năm 1968, E. J. Corey và G. H. Posner cho di-n-butil đồng litium tác dụng với bromur benzil trong hai dung môi dietil eter và THF.24 (n-C4H9)2CuLi + CH2Br C5H11 + CH2CH2 Dung môi Tỉ lệ sản phẩm 1,2-dipheniletan n-amilbenzen Dietil eter 60% 30% THF 60% 10% Bảng 1.2: Hiệu suất sản phẩm phản ứng ghép cặp di-n-butil đồng litium với bromur benzil trong hai dung môi dietil eter và THF Tác giả cũng thực hiện phản ứng trên một số bromur vinil khác trước khi đưa ra kết luận rằng: khi thực hiện phản ứng trong dung môi eter hoặc dung môi hidrocarbon thì hiệu suất thu được sản phẩm ghép cặp sẽ cao hơn so với khi thực hiện trong Trang 16 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman THF. Bên cạnh đó, tác giả cũng quan sát được phản ứng xảy ra trong THF nhanh hơn trong eter. 1.2.3 Ảnh hưởng của nhóm xuất25 Thứ tự độ phản ứng của các halogenur alkil thường thấy trong phản ứng SN2 cũng đúng trong phản ứng ghép cặp giữa tác chất Gilman và các halogenur alkil bậc 1 và tosilat: Tosilat ≥ iodur > bromur > clorur Thí dụ: RX k, M-1s-1 CH3I 1.46 n-C8H17I 4.8 x 10-4 CH3OTs 1.8 x 102 n-C8H17OTs 4.5 x 10-1 Bảng 1.3: Vận tốc phản ứng của một số iodur và tosilat khi ghép cặp với dimetil đồng litium trong dung môi eter ở 0oC 2/ Br 1 hr, -45 oC 3 hr, 0oC 80% n_C4H9 Cl 62 hr, 0oC 60% n_C4H9 Trong trường hợp phản ứng ghép cặp giữa tác chất Gilman và các halogenur alkil bậc 2 thì thực nghiệm nghiên cứu cho thấy thứ tự hoạt tính của iodur và tosilat đảo ngược lại: iodur hoạt tính cao hơn nhiều so với tosilat. Trang 17 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Thí dụ: X X Thời gian Chất nền còn lại (%) Hiệu suất (%) CH3 CH3 khác I 23 giờ 0 13.1 4.4 16.7 23.4 0 a Br 20 ngày 69.6 3.9 0 2.9 12.1 0 0 OTs 10 ngày 0 56.4 0 0 0 30.4 0 a 17.4% dimer và 4.4% biciclo[3.3.0]oct-2-en Bảng 1.4: Phản ứng ghép cặp của 1-cicloocten mang nhóm thế ở vị trí C5 và Me2CuLi trong THF ở 0oC. 1.2.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ Năm 1969, George M. Whitesides và đồng sự ở Viện Kỹ thuật Massachusetts, Hoa Kỳ thực hiện phản ứng ghép cặp dimetil đồng litium với iodobenzen trong dung môi eter ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sau khi thủy giải thu được toluen hiệu suất 30%. Nếu tác giả oxid hóa hỗn hợp phản ứng trước khi thủy giải thì hiệu suất tăng lên 60%. Điều này chứng tỏ có ít nhất 2 phản ứng đã xảy ra trong dung dịch: một phản ứng ghép cặp và một phản ứng trao đổi halogen - kim loại giữa iodobenzen và dimetil đồng litium đã cạnh tranh với phản ứng ghép cặp.19 I + (CH3)2CuLi CH3 + CH3Cu + LiI 1 Trang 18 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman I + (CH3)2CuLi + CH3I CuLi CH3 1 2 CH3 2 + CH3I + CH3Cu CH3 2 + O2 Hiệu suất phản ứng ghép cặp dialkil đồng litium và halogenur alkil phụ thuộc vào sự cạnh tranh của các phản ứng: - Phản ứng ghép cặp - Phản ứng trao đổi halogen - kim loại Làm lạnh phản ứng xuống -80oC bằng hỗn hợp dioxid carbon rắn - aceton có thể làm phản ứng trao đổi halogen - kim loại xảy ra chậm. Ngoài ra nhiệt độ thấp còn có thể giảm hiệu suất phản ứng trao đổi halogen - kim loại so với khi thực hiện ở nhiệt độ phòng. 26 1.3 GIỚI THIỆU VỀ DUNG MÔI C2H5 O C2H5 O O CH3 Dietil eter Tetrahidrofuran Ciclopentil metil eter Trang 19 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman Thông số CPME THF Dietil eter Tỷ trọng (20oC) [g/cm3] 0.86 0.89 0.71 Tỷ khối hơi 3.45 2.49 2.56 Nhiệt độ sôi [oC] 106 65 34.6 Độ nhớt (20oC) [cP] 0.55 0.55 0.2448 Hằng số điện môi (25oC) 4.76 7.58 4.197 Moment lưỡng cực [D] 1.27 1.7 1.12 Độ hòa tan trong nước (23oC) [g/100g] 1.1 ∞ 6.5 Độ hòa tan của nước trong dung môi (23oC) [g/100g] 0.3 ∞ 1.2 Điểm cháy -1 -14.5 -45 Bảng 1.5 :Tính chất vật lý của 3 dung môi Tetrahidrofuran và dietil eter là eter có nguyên tử oxigen liên kết với 2 carbon. Tâm oxigen của eter có thể phối trí với các acid Lewis như Li+, Mg2+ nên thường là dung môi trong các phản ứng của hợp chất hữu cơ kim loại như hữu cơ litium hoặc tác chất Grignard. Các dung môi eter điển hình như dietil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan và dioxan đã được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp. Tuy nhiên, các dung môi này có vài hạn chế như nhiệt độ sôi thấp, dễ tạo thành peroxid, tính tan trong nước và khó thu hồi. Metil tert-butil eter khắc phục được các hạn chế trên nhưng lại có khuyết điểm là độ tan thấp, không bền trong điều kiện acid và điểm cháy thấp. 2-MetilTHF cũng thường được sử dụng để thay thế cho THF nhưng cũng không được ưa chuộng do dễ tạo thành peroxid, khó thu hồi từ nước, không bền trong điều kiện acid và điểm cháy thấp. Vì vậy ciclopentil metil eter, không có những điểm hạn chế trên, trở thành một dung môi thích hợp sử dụng trong tổng hợp hữu cơ so với các dung môi eter cổ điển. Trang 20 Luận văn Thạc sĩ Nghiên cứu phản ứng ghép cặp của tác chất Gilman CPME có nhiệt hóa hơi thấp và nhiệt độ sôi cao tương tự toluen, vì vậy dễ dàng chưng cất để thu hồi sau khi sử dụng. Đây là một ưu điểm để tái sử dụng dung môi tương đối đắt tiền này khi ứng dụng ở qui mô công nghiệp. CPME được các nhà hóa học ưa chuộng trong nghiên cứu cũng như trong sản xuất qui mô lớn. Một vài ứng dụng gần đây cho thấy CPME có thể thay thế THF, DME hoặc các dung môi eter khác trong vai trò môi trường phản ứng dưới điều kiện baz. Hơn thế, CPME còn đóng vai trò là một dung môi ly trích quan trọng. Đôi khi CPME có thể hỗ trợ sự cô lập và kết tinh sản phẩm.27 Thí dụ: MgBr O + OH 1 2 + Dung môi Hiệu suất sản phẩm (%) Độ chọn lọc sản phẩm (%) 1 2 1 2 THF 44.8 33.1 57.5 42.5 THF + CPME 66.8 14.7 82.0 18.0 CPME 81.9 1.6 98.0 2.0 Bảng 1.6: Phản ứng của bromur phenil magnesium và aceton trong THF và CPME