Tóm tắt Luận án Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài

[14], [143], [146]. Thời gian bán thải trung bình pha cuối của viên nén FDP giải phóng ngay khoảng 11 - 16 giờ, viên nén GPKD thì dài hơn khoảng 25 giờ và nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng 5 ngày (5.t1/2) [146]. 1.1.3.4. Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường là 5 mg/lần/ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu là 2,5 5 mg/lần/ngày, nếu cần, liều có thể tăng lên 5 mg/ngày. Liều duy trì thông thường là 5mg -10mg mỗi ngày; liều cao hơn 20 mg FDP mỗi ngày không được khuyến cáo. Liều FDP được điều chỉnh đối với trường hợp suy gan nặng. Không cần phải giảm liều trong trường hợp chức năng thận suy giảm vì không ảnh hưởng đến AUC và Cmax [143], [146]. 1.1.5. Các thuốc lưu hành chứa felodipin Biệt dược gốc Plendil ER và Plendil Plus (Astra Zeneca AB) là dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước là HPMC 50 mPa.s và HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel là HPMC 100mg/viên, tá dược độn là lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP là Polyoxyl 40 castor oil. Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt là Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25. 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.2.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) là một hệ rắn chứa dược chất vô định hình phân tán trong chất mang polyme vô định hình. 1.2.2. Độ ổn định vật lý ADS không ổn định về nhiệt động lực học, có trạng thái năng lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái năng lượng thấp là dạng tinh thể ổn định hơn. Trong bảo quản do tác động bởi độ ẩm và nhiệt độ, theo thời gian có thể xảy ra hiện tượng 6 tách pha và tái kết tinh do sự co giãn và tăng khả năng di chuyển của các phân tử dược chất ở trạng thái năng lượng cao [11]. Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý của ADS bao gồm: độ ổn định vật lý của dược chất vô định hình thuần túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển động phân tử và co giãn cấu trúc của dược chất vô định hình, khả năng trộn lẫn của dược chất và polyme, độ hòa tan của dược chất trong polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất và polyme, tương tác của dược chất - polyme và điều kiện bảo quản HPTR [11], [59], [93], [151], [162]. Ngoài ra, phương pháp điều chế cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của HPTR [116]. 1.2.3. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình Các phương pháp điều chế ADS được phân thành hai nhóm chính: nhóm phương pháp dựa trên nhiệt nóng chảy và nhóm phương pháp dựa trên dung môi. ADS được sản xuất bằng các phương pháp, công nghệ khác nhau thì khác nhau về độ ổn định hoá học, vật lý và giải phóng in vitro/in vivo. 1.2.4. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình Các phương pháp phân tích HPTR: Kính hiển vi điện tử quét (SEM) [53]; Nhiễu xạ tia X (XRD) [103], [150]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [63]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [150]; Thử nghiệm hòa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt (Thermo gravimetric analysis-TGA); Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy IR); Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [150]. 1.2.5. Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn PVP K30; PEG 4000, PEG 6000 [103]; HPMC độ nhớt thấp có tỷ lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm hydroxypropyl từ 7-12%, 7 dung dịch 2% trong nước (khối lượng/thể tích) ở 20°C là 5 mPa.s; Poloxame 407 có phân tử lượng khoảng 9840-14600. 1.2.6. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin HPTR felodipin được điều chế để cải thiện tính tan bằng phương pháp thấm ướt dung môi, phun sấy và nóng chảy với các chất mang thông thường được sử dụng là PVP, PEG, HPMC, HPMCAS, Poloxame. Các phương pháp được sử dụng như định lượng bằng UV – VIS, HPLC, đo DSC, chụp SEM, phổ nhiễu xạ tia X và theo dõi sự suy giảm hàm lượng dược chất trong quá trình bảo quản. 1.3. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.3.1. Hệ cốt thân nước Viên nén hệ cốt thân nước là viên nén có tá dược là polyme thân nước kiểm soát giải phóng thuốc có nguồn gốc từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp. Polyme được sử dụng rộng rãi nhất là HPMC không ion, tan trong nước, có tính kháng enzym và ổn định hóa học trong khoảng pH 3.0-11.0 [16], [105]. 1.3.2. Cơ chế giải phóng thuốc Viên cốt thân nước, khi đi qua đường tiêu hóa, hydrat hóa tạo thành lớp gel trên bề mặt viên, giảm dần kích thước do trương nở, hòa tan, ăn mòn và kiểm soát được tốc độ giải phóng thuốc, hiệu quả điều trị được kéo dài [90], [62]. 1.3.3. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose Giải phóng thuốc từ cốt HPMC là một quá trình phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại, tỷ lệ, kích thước hạt, hàm lượng nhóm thế hydroxypropyl của HPMC, dược chất, môi trường hòa tan, tá dược khác trong viên và các thông số sản xuất viên [80]. 8 1.3.4. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài Viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước thì polyme sử dụng thông thường là HPMC (E4M, K4M, E15LV), tá dược độn thông thường được lựa chọn là lactose monohydrat, lactose khan, avicel và tá dược trơn như magnesi stearat, aerosil, talc. Viên nén felodipin GPKD thường được bao phim để bảo vệ. Ngoài ra, còn có các nghiên cứu viên GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy, sử dụng hệ cốt trơ, sử dụng pellet GPKD, sử dụng nang cứng chứa hỗn hợp các viên nén GPKD 1.3.5. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin Đã có các công bố nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc felodipin cho thấy nồng độ FDP đạt cao nhất trong máu sau 1-2 giờ, SKD đạt 14,5%, thời gian bán thải khoảng 24 giờ. Dược động học của FDP có sự thay đổi về độ tuổi do có sự liên quan giữa độ thanh thải của gan bị giảm khi độ tuổi tăng. 1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ 1.4.1. Khái niệm Chất lượng theo Thiết kế (QbD) được định nghĩa trong hướng dẫn ICH Q8 là "một cách tiếp cận có hệ thống cho sự phát triển bắt đầu với các mục tiêu xác định trước và nhấn mạnh đến sự hiểu biết và kiểm soát quá trình sản phẩm và quy trình, dựa trên khoa học và quản lý rủi ro chất lượng". QbD trọng tâm là xây dựng công thức theo thiết kế (Formulation by Design - FbD), ngoài ra trong quy trình sản xuất thuốc, dược chất; phát triển phương pháp phân tích, thử độ hòa tan, tương đương sinh học và độ ổn định [35], [55]. 9 1.4.2. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài Nghiên cứu xây dựng công thức: Công thức được xem là hoàn thiện khi tất cả các yếu tố dược chất, tá dược đều đã được nghiên cứu [38]. Nghiên cứu xây dựng quy trình: Thiết kế quy trình, khảo sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng [34], [67]. Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất: Thiết kế, lựa chọn và tối ưu hóa công thức. Tiến hành lô pilot trong phòng thí nghiệm. Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc. Nếu công thức ổn định, tiến hành sản xuất thêm một vài lô để sử dụng cho các thử nghiệm tiếp theo [55]. Đề tài tham khảo tài liệu hướng dẫn của FDA “Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms” tại Mục 3.2.P.2 Pharmaceutical Development, Module 3 Quality, Example QbD MR Tablet để áp dụng phương hướng tiến hành nghiên cứu thuốc FDP GPKD [156]. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.1.1. Nguyên liệu hóa chất Nguyên liệu felodipin đạt tiêu chuẩn EP 7.0, tá dược sử dụng trong nghiên cứu đạt tiêu chuẩn DĐVN IV, USP 38, BP 2014, TCCS, hóa chất tinh khiết phân tích hoặc dùng cho HPLC. 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu Sử dụng các thiết bị bào chế và đánh giá thường quy như: máy trộn lập phương Erweka; máy dập viên quay tròn SHAKTI; máy bao phim KBC-BP-05; máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 6000; máy phân tích nhiệt vi sai DSC 1 Mettler Toledo; tủ vi khí hậu Contherm Global 5000, HPLC, HPLC-MS/MS... 10 2.1.3. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu - Felodipin chuẩn: hàm lượng 99,30% C18H19Cl2NO4 khan, Số kiểm soát: WS.0107222, Xuất xứ: Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Bảo quản: 2-8 0C, tránh ánh sáng. - Thuốc đối chiếu: Plendil® ER 5mg (felodipin 5mg) SĐK: VN- 17835-14; Viên nén giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước HPMC, Tiêu chuẩn cơ sở; Số lô: N04812. HD: 07/03/2016; Số lô: Q0037, HD: 28/2/2017; Xuất xứ: AstraZeneca AB, Thụy Điển. - Chất chuẩn nội: Diltiazem HCL, hàm lượng 100,85%, SKS: WS.0108218, Xuất xứ: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Độ ẩm 0,30%. 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Đề tài thực hiện các nội dung nghiên cứu sau: - Bào chế HPTR felodipin nhằm cải thiện độ tan và độ hòa tan của dược chất. - Bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD hệ cốt thân nước dựa trên HPTR. - Xây dựng và thẩm định công thức, quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg GPKD qui mô 10.000 viên/lô. - Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg GPKD. - Sơ bộ đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg GPKD so sánh với thuốc đối chiếu. 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD) Thiết kế thực nghiệm, phân tích và tối ưu hóa công thức Đánh giá tổng hợp thông tin thuốc đối chiếu và các thuốc đang lưu hành, xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm. Áp dụng phần 11 mềm Modde 8.0, 12.1 để thiết kế thực nghiệm, phân tích số liệu, sàng lọc và tối ưu hóa công thức. Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên Sử dụng phần mềm MathCAD 14.0, 15.0 Thẩm định quy trình sản xuất Xử lý số liệu, thẩm định bằng phương pháp thực nghiệm và phân tích kết quả bằng phần mềm thống kê Minitab 17, 18 thẩm định đánh giá tính ổn định của quy trình sản xuất, đánh giá các thông số trọng yếu theo các tiêu chí đề ra. Đánh giá độ ổn định Sử dụng phần mềm Minitab 17, 18 để phân tích và dự đoán tuổi thọ của thuốc. Thử tương đương sinh học Sử dụng phần mềm Winonlin 8.0, 8.2 phân tích thống kê xác định thông số dược động học Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT, Tmax; so sánh các giá trị Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT dựa vào sai số bình phương trung bình trong phép phân tích phương sai của thiết kế chéo đôi, đơn liều, với độ tin cậy 90%, so sánh Tmax bằng phương pháp thống kê phi tham số Wilcoxon. 2.3.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin Phương pháp thấm ướt dung môi, phương pháp phun sấy, phương pháp nóng chảy. 2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén Dập thẳng trên máy dập viên quay tròn SHAKTI chày cối tablet kích thước 9 mm. Phương pháp bao viên: màng bao HPMC E6, E15, PEG, talc, titan dioxyd, tỷ lệ màng bao khoảng 5% kl/kl viên. Đóng gói: ép vỉ xé nhôm - nhôm, 10 viên/vỉ x 3-5 vỉ/ hộp hoặc đóng lọ nút kín 30 viên. 12 2.3.4. Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin Phương pháp định tính, định lượng, thử độ hòa tan bằng HPLC; thử độ tan, độ hòa tan bằng UV-Vis; đánh giá tương đương sinh học bằng HPLC-MS/MS. 2.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn Đánh giá độ tan, độ hòa tan, định tính, định lượng, độ đồng đều; Đánh giá hình thức hệ phân tán rắn bằng cảm quan; Đánh giá mất khối lượng do sấy khô sử dụng cân hàm ẩm Precisa XM60; Đánh giá hình thái bằng chụp SEM trên kính hiển vi điện tử quét Hiachi FE-SEM S-4800 (Nhật Bản); Đánh giá kích thước hạt qua rây 125, 250; Đánh giá tương tác dược chất - tá dược, dạng thù hình bằng phân tích nhiệt vi sai DSC, phổ nhiễu xạ tia X. 2.3.6. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén Đánh giá bột dập viên Các chỉ tiêu đánh giá bột, hạt (phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến, chỉ số Carr, độ ẩm tá dược) được đánh giá theo qui định chung trong dược điển. Đánh giá viên nén Hình thức viên bằng cảm quan; Độ cứng bằng máy đo độ cứng ERWERKA; Độ đồng đều khối lượng theo Dược điển Việt Nam IV hoặc V, phụ lục 11.3; Đánh giá độ mài mòn bằng máy đo Pharmatest PTF 20E; Độ hòa tan, định tính, định lượng: Như mục trình bày tại mục 2.3.4. 2.3.7. Các phương pháp khác Phương pháp đo độ nhớt: Theo phương pháp I Phụ lục 6.3 Dược điển Việt Nam IV/ V. 13 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU Phân tích đánh giá chất lượng thuốc đối chiếu Plendil đối với các chỉ tiêu: thành phần công thức, phương pháp bào chế, dạng bào chế, độ cứng, độ đồng đều khối lượng, định lượng, độ hòa tan. 3.2. HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC Xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu tương đương bào chế, tương đương sinh học với thuốc đối chiếu. Để đạt được tương đương về độ hòa tan với thuốc đối chiếu, mục tiêu chất lượng hệ phân tán rắn được xây dựng đối với các chỉ tiêu: hình thức, độ tan, tốc độ hòa tan, độ đồng đều hàm lượng, dạng thù hình 3.2. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG Thẩm định định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS; Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC; Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC; Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS. 3.3. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN 3.3.1. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi Sàng lọc công thức HPTR với các chất mang PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 với các tỷ lệ 1:4; 1:9; 1:14; 1:19 và phối hợp thêm poloxame tỷ lệ 1,0 – 1,5. Công thức FDP:PVP K30:PLX = 1:9:1,5 cho kết quả hòa tan dược chất khá cao. Nghiên cứu lựa chọn công thức với các yếu tố đầu vào là PVP K30 thay đổi ở 4 mức tỷ lệ là (2; 3; 4; 9) và PLX thay đổi ở 3 mức tỷ lệ là (1,5; 3; 4,5). Thiết kế công thức bằng phần mềm Modde với 12 công thức, kết quả cho công thức HPTR với tỷ lệ (FDP:PLX:PVP K30 = 1:4,5:9) tại thời điểm 0,5 giờ độ hòa tan FDP là 63,45% và tại 1 giờ là 77,55%. 14 3.3.2. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy Sàng lọc công thức HPTR với các chất mang PVP K30 (tỷ lệ 1; 2; 3; 4,5; 9) HPMC E5LV (tỷ lệ 1; 2; 3) và phối hợp poloxame (tỷ lệ 0,5; 1,0; 1,5) và thêm manitol. Kết quả công thức FDP:PVP K30:PLX:manitol = 1:9:0,5:2 cho kết quả hòa tan dược chất khá cao. Nghiên cứu lựa chọn công thức với các yếu tố đầu vào là FDP thay đổi mức tỷ lệ là (0,8 – 1,2) và PLX thay đổi ở mức tỷ lệ là (0,2 – 0,8). Thiết kế công thức CCF bằng phần mềm Modde với 11 công thức, kết quả cho công thức HPTR với tỷ lệ (FDP:PLX:PVP K30:manitol = 0,93:0,63:9:2) tại thời điểm 0,5 giờ độ hòa tan FDP là 73,24% và tại 1 giờ là 88,24%. 3.3.3. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy Nghiên cứu lựa chọn công thức HPTR với các chất mang PEG 4000 (tỷ lệ 2; 5), PEG 6000 (tỷ lệ 2; 5), PVP K30 tỷ lệ 4, PLX (tỷ lệ 1,5; 3; 4,5). Kết quả HPTR với công thức (FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3) cho độ hòa tan tại 0,5 giờ đạt 82,09% và tại 01 giờ đạt 92,81%. Đề tài lựa chọn phương pháp nóng chảy với công thức nêu trên để điều chế HPTR ứng dụng vào bào chế viên nén felodipin GPKD. Kết quả đo phổ nhiễu xạ X-ray, DSC cho thấy FDP trong HPTR tồn tại chủ yếu ở dạng vô định hình. Sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thường và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc, các mẫu HPTR đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng về hình thức, hàm lượng, độ tan và tốc độ hòa tan, trạng thái vô định hình. 3.4. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM 3.4.1. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 15 Sàng lọc công thức với các polyme HPMC E4M (tỷ lệ 25-35%), HPMC K4M (tỷ lệ 25-35%) và E15LV (tỷ lệ 3-10%). Kết quả sàng lọc được công thức với tỷ lệ cốt E4M 26,6% và E15LV 9,4%, cho độ hòa tan đạt yêu cầu tại các thời điểm: 17,51% (10-30%) tại 2 giờ, 46,5% (40- 70%) tại 6 giờ, 86,62% (>75%) tại 10 giờ. 3.4.2. Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài Xây dựng công thức viên nén, sử dụng phần mềm Modde thiết kế thí nghiệm lựa chọn 02 yếu tố đầu vào là hai thành phần tạo cốt E4M (53,2 – 57,2mg) và E15LV (15,2-25,2mg), các yếu tố đầu ra là % giải phóng dược chất tại ba thời điểm 2, 6, 10 giờ. Thiết kế thí nghiệm theo mô hình CCC trong phần mềm Modde với 11 thí nghiệm trong đó có 3 thí nghiệm ở tâm. Phương trình bậc 2 mô tả ảnh hưởng các biến đầu vào lên biến đầu ra, các hệ số bậc 2 nhỏ, ít có ý nghĩa thống kê, nên có thể rút gọn thành phương trình bậc 1. Kết quả cho thấy khoảng giá trị lựa chọn đưa vào nghiên cứu của các yếu tố đầu vào hàm lượng cốt E4M, E15Lv là phù hợp, gần vùng thiết kế tối ưu, kết quả nghiên cứu sàng lọc đã tiệm cận được vùng thiết kế công thức viên. Công thức tối ưu (E4M; E15LV) = (58,26; 16,95) nằm trong vùng thiết kế do đó kết quả tối ưu là đáng tin cậy. Đánh giá lại công thức tối ưu qua 3 mẻ bào chế, cho thấy kết quả dự đoán phù hợp với kết quả thực nghiệm và độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu. 3.4.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên: tá dược độn (avicel/ lactose monohydrat), tá dược trơn (magnesi stearat, aerosil), đường kính viên (9mm, 8mm), lực dập và tốc độ 16 dập viên, màng bao phim. Kết quả cho thấy khi thay đổi tá dược độn và đường kính viên có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan. Các yếu tố tá dược trơn, thông số dập viên, bao màng bao phim ít ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên. 3.4.5. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô Đánh giá lại công thức lựa chọn: Khả năng chịu nén của khối bột dập viên thấp, sau một thời gian dập viên, có hiện tượng dính chày cối. Viên có độ cứng không cao (lực gây vỡ viên 30-40 N). Độ hòa tan của viên tại các thời điểm chưa được như mong muốn. Điều chỉnh tá dược độn: công thức thay lactose monohydrat bằng lactose khan đã giải quyết tốt được vấn đề độ cứng viên mà còn đảm bảo độ trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột và mô hình giải phóng thuốc gần với thuốc đối chiếu Plendil (f2=82,08). Điều chỉnh tá dược trơn: bổ sung thêm talc 2,5% để tăng độ trơn chảy của khối bột, chống dính chày cốt khi dập viên. Xây dựng qui trình bào chế qui mô 1000 viên/lô Quá trình trộn bột kép: Các nguyên liệu qua rây số 250 và trộn bằng máy trộn KALWEKA, tốc độ 25 vòng/phút x 10 phút, khối bột có độ phân tán hàm lượng 3 lô đồng nhất, CV < 2%. Quá trình trộn hoàn tất: Thời gian lựa chọn là 3 phút, tốc độ 25 vòng/phút. Các chỉ số bột dập viên đạt yêu cầu. Quá trình dập viên: Tiến hành dập viên trên máy dập viên tâm sai và máy dập viên quay tròn 8 chày. Sử dụng 2 bộ chày cối để dập, 6 vị trí khác không lắp chày. Lấy mẫu đánh giá độ cứng độ đồng đều khối lượng viên sau dập ở mỗi thời điểm đầu, giữa, cuối. Kết quả cho thấy trên cả 2 thiết bị dập viên, độ đồng đều ở cả 3 lô đạt, hình thức viên dập trên cả 2 thiết bị đều bóng đẹp, không còn có hiện tượng dính chày cối, đồng đều khối lượng mỗi lô và các lô 17 khác nhau; đồ thị giải phóng dược chất không khác so với quy mô 100 viên và giống với thuốc đối chiếu. Giai đoạn bao viên: Tiến hành bao phim 1000 viên trên máy bao phim KBC-BP-05 có sử dụng viên độn cho vừa đủ 2,15 kg. Thông số bao viên: Tốc độ quay của nồi bao là 7 vòng/phút; nhiệt độ gió vào là 55 oC, nhiệt độ gió ra là 42-44 oC; tốc độ phun dịch là 16 ml/phút; Áp suất đầu súng phun là 1,5 bar. Kết quả các lô viên bao phim có hình thức đẹp, độ cứng tăng, độ tăng khối lượng màng bao khoảng 5%, giải phóng dược chất tại các thời điểm không thay đổi so với viên nhân. 3.5. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ 3.5.1. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10.000 viên/lô * Giai đoạn bào chế hệ phân tán rắn Giai đoạn đun chảy: lựa chọn được nhiệt độ đun chảy hỗn hợp PEG 4000 và PLX là 70 oC/30 phút, hỗn hợp chảy lỏng hoàn toàn và trong suốt. Giai đoạn phân tán dược chất: nhiệt độ 70oC, khuấy 55 v/p x 30 phút, dược chất phân tán đồng nhất tạo dịch trong suốt. Giai đoạn phân tán PVP: nhiệt độ 70oC, tốc độ khuấy 55 v/p x 40 phút, PVP phân tán đồng nhất vào hỗn hợp. Giai đoạn làm lạnh: nhiệt độ 0 – 10oC/30 phút hỗn hợp đông rắn hoàn toàn. * Giai đoạn trộn bột khô: 15 phút là tối ưu. * Giai đoạn trộn đồng nhất: Trộn với tá dược trơn cả 3 lô đạt độ đồng đều hàm lượng, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng thô đều đạt, chỉ 18 số Carr bé (Carr index < 25), khối bột các lô đều nhau, độ trơn chảy tốt, đạt yêu cầu * Giai đoạn dập viên: Kết quả dữ liệu kiểm soát khối lượng trung bình viên đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng. Độ cứng, độ hòa tan của các mẫu viên đều đạt yêu cầu. * Giai đoạn bao viên: Hình thức viên 3 lô đạt yêu cầu, màng bao phim nhẵn bóng, đều. Độ tăng khối lượng viên sau bao màng 3 lô là 3,3-6,6%, đạt yêu cầu và đồng đều giữa các lô. 3.5.2. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10.000 viên/lô Tiến hành sản xuất 3 lô 10.000 viên/ lô theo quy trình sản xuất đã xây dựng được, đánh giá các chỉ tiêu trong quá trình sản xuất. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn, bán thành phẩm khối bột dập viên, độ hòa tan của viên nén bào chế, độ cứng, độ hòa tan của viên sau bao phim bảo vệ đều đạt yêu cầu. 3.6. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO 3.6.1. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD TCCS viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD được xây dựng dựa theo các dược điển DĐVN IV, USP 35, 36, và tiêu chuẩn cơ sở của các viên nén felodipin 5mg GPKD đang lưu hành. TCCS được xây dựng, thẩm định với số lô 02102014, ngày sản xuất 18/10/2014, hạn dùng: 24 tháng bởi Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương, kết quả đạt TCCS. 3.6.2. Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 19 Theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD trong 24 tháng ở điều kiện thường, 6 tháng điều kiện lão hóa cấp tốc. Kết quả dự đoán tuổi thọ của thuốc với yêu cầu hàm lượng trong khoảng 95% - 105% là khoảng 3 năm (33,7 tháng theo giá trị cận dưới, 38,5 tháng theo lý thuyết, p=0,95). Theo FDA, thời gian ngoại suy về tuổi thọ của thuốc không gấp đôi thời gian bảo quản thực, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc về lý thuyết đảm bảo trong 36 tháng, đề xuất hạn dùng của thuốc là 24 tháng. 3.7. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 3.7.1. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và pH6,5 Mẫu viên được đánh giá tương đương SKD in vitro ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,5. Kết quả so sánh tương đương độ hòa tan in vitro của viên bào chế được và thuốc đối chiếu là tương đương nhau ở cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,5 (f2>50; f1 <15), đạt yêu cầu mục tiêu chất lượng đặt ra. 3.7.2. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu Mô hình động học giải phóng dược chất của viên nén felodipin giải phóng kéo dài sau khi bao màng bảo vệ giống với thuốc đối chiếu, tuân theo mô hình động học Korsmeyer - Peppas có AIC = 3,364 nhỏ nhất và hệ số tương quan R2hiệu chỉnh = 0,998. 3.7.3. Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và so sánh với thuốc đối chiếu Kết quả hai chế phẩm Viên nén Felodipin 5 mg giải phóng kéo dài bào chế được và Plendil® 5 mg tương đương sinh học in vivo thử trên 12 người tình nguyện trong tình trạng đói. 20 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN Đề tài đã tiếp cận phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD) để nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn, xây dựng công thức và thẩm định qui trình bào chế viên nén GPKD hệ cốt thân nước và nâng cấp từ qui mô phòng thí nghiệm lên qui mô 10000 viên/ lô. 4.1. Về phương pháp định lượng felodipin Đề tài đã tham khảo các phương pháp định tính, định lượng FDP trong các tài liệu tham khảo, dược điển, TCCS của các thuốc đang lưu hành để xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng FDP, định lượng FDP hòa tan in vitro bằng UV-Vis, HPLC và định lượng FDP trong huyết tương người bằng HPLC-MS/MS. 4.2. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin Đề tài đã thực hiện bào chế hệ phân tán rắn theo 03 phương pháp: thấm ướt dung môi, phun sấy và nóng chảy. Tuy nhiên, HPTR bào chế theo phương pháp nóng chảy có nhiều ưu điểm: khả năng cải thiện độ tan tốt nhất, không có dung môi tồn dư trong thuốc, dễ thực hiện với chi phí thấp nhất, dễ nâng cấp qui mô pilot và qui mô thương mại, bột HPTR thu được dễ trộn đồng nhất và dập viên theo phương pháp dập thẳng. HPTR dược chất tồn tại ở trạng thái vô định hình. 4.3. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước Đã nghiên cứu sàng lọc công thức cốt thân nước tạo cơ chế GPKD với các loại HPMC E4M. K4M, E15LV và lựa chọn