Tóm tắt Luận án Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

o sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp Clopidogrel được chứng minh có hiệu quả trong thử nghiệm lâm sàng trên HCMVC, vì vậy, clopidogrel có trong danh mục thuốc khuyến cáo sử dụng trong phòng và điều trị HCMVC của Bộ Y tế, Hội Tim mạch học Việt Nam cũng như Mỹ và Châu Âu. 1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL 1.4.1. Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel Từ tỉ lệ người Việt Nam có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém (IM/PM) > 55%, tương tự như các nước Đông Á, cao hơn 2 lần ở người Châu Âu, Châu Mỹ. Người có kiểu hình IM/PM làm tăng độ kết tập tiểu cầu; tăng tỉ lệ kháng clopidogrel; tăng biến cố tim mạch. 5 1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel Chế độ liều clopidogrel, tương tác thuốc PPI, tuổi, béo phì - thừa cân, bệnh đái tháo đường, tình trạng hút thuốc lá... là những yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên 116 bệnh nhân bị HCMVC có sử dụng clopidogrel (Plavix) được điều trị nội trú tại Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103 trong thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 5/2018. Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân được chẩn đoán xác định (ĐTNKÔĐ, NMCT cấp không ST chênh lên, NMCT cấp có ST chênh lên); bệnh nhân được chỉ định sử dụng clopidogrel (Plavix) liều nạp và liều duy trì hàng ngày; bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân đang chảy máu, tiền sử chảy máu nội tạng; bệnh nhân bị suy thận nặng với creatinin ≥ 500 µmol/ml; bệnh nhân có bệnh toàn thân nặng (ung thư giai đoạn cuối, hôn mê); bệnh nhân có phẫu thuật lớn trong 7 ngày trước khi nghiên cứu; số lượng tiểu cầu ≤ 100 ×109 /L; bệnh nhân bỏ dùng clopidogrel; bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị; bệnh nhân bỏ cuộc, không tiếp tục tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu Nguyên vật liệu, trang thiết bị dùng cho xét nghiệm kết tập tiểu 6 cầu thực hiện tại Bệnh viện Quân y 103; xét nghiệm gen tại Học viện Quân y. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được triển khai theo phương pháp nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, không can thiệp điều trị. Địa điểm nghiên cứu: Khoa Tim mạch - Bệnh viện Quân y 103; Khoa Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y. 2.2.2. Quy trình nghiên cứu Quy trình nghiên cứu được tóm tắt trong sơ đồ Hình 2.1. Toàn bộ các đặc điểm bệnh nhân, sử dụng thuốc, xét nghiệm sinh hóa, huyết học, độ kết tập tiểu cầu, đa hình gen CYP2C19, biến cố tim mạch (nếu có) trong quá trình điều trị và sau xuất viện 30 ngày được cập nhật vào phiếu thông tin theo dõi bệnh nhân nghiên cứu. Đo độ kết tập tiểu cầu bằng quang học (LTA) với chất kích thích là ADP 5 µmol, theo phương pháp của Bliden K.P. Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 và *3: Quy trình xác định kiểu gen CYP2C19 *2, *3 được thực hiện bằng 2 phương pháp ARMS- PCR và giải trình tự gen cho 46 mẫu đầu tiên; 70 mẫu tiếp theo chỉ sử dụng phương pháp ARMS-PCR. Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel: Phương pháp BMA được sử dụng để xây dựng mô hình hồi quy logistic các yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Mô hình hồi quy được lựa chọn là mô hình có xác suất hậu định cao nhất và BIC nhỏ nhất trong tất cả các mô hình khảo sát. Mô hình hồi quy logistic lựa chọn được đánh giá tính phân định và độ tin cậy của mô hình. 7 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.3.1. Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103 - Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu - Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị HCMVC. - Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị HCMVC. M ụ c ti êu 1 M ụ c ti êu 2 Trong thời gian nằm viện Bệnh nhân mạch vành cấp vào khoa Tim mạch Bệnh viện Quân y 103 Thu thập thông tin bệnh nhân: - Thông tin chung - Xét nghiệm sinh hóa - Xét nghiệm huyết học - Sử dụng thuốc - Biến cố tim mạch Xét nghiệm đo độ kết tập tiểu cầu LTA-ADP5 (MPA) Sau 5 ngày dùng CLO Thu thập thông tin bệnh nhân 30 ngày sau xuất viện: Biến cố tim mạch Xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel Sau 30 ngày xuất viện Xét nghiệm gen CYP2C19 *2 và *3 Trong vòng 60 ngày 8 - Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị HCMVC. 2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố khác đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp - Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel - Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel - Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện 2.4. MỘT SỐ TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 2.4.1. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp Tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào hướng dẫn của Hội Tim mạch học Việt Nam. 2.4.2. Tiêu chuẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch Béo phì thừa cân, đái tháo đường, Rối loạn lipid máu: áp dụng cách tính chỉ số khối cơ thể (BMI) và chia mức độ béo phì theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2014). Tăng huyết áp: đựa theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam (2015). Hút thuốc lá: hút ít nhất 1 điếu/ngày, dựa vào khái niệm hút thuốc lá của Berger J.S (2009). 2.4.3. Kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 Phân loại kiểu hình CYP2C19 theo Scott S.A. (2011) gồm 3 nhóm kiểu hình: EM, IM và PM. 2.4.4. Liều nạp, liều duy trì Liều nạp, liều duy trì clopidogrel, aspirin, statin theo khuyến cáo Hội Tim mạch học Việt Nam. 2.4.5. Kháng clopidogrel 9 Tiêu chí kháng clopidogrel (CLO) theo Bliden (2007), Hwang S.J. (2011) và Jeong Y.H (2010): kháng clopidogrel khi độ kết tập tiểu cầu ≥ 50%. 2.4.6. Biến cố tim mạch Theo dõi biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày kể từ khi xuất viện: tử vong do tim mạch; NMCT cấp tái phát; đột quỵ não; tái nhập viện vì lý do tim mạch khác. 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU Các số liệu thu thập được được xử lý bằng các thuật toán thống kê trong phần mềm Microsoft Excel 2016 và R 3.5.3. 2.6. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Đề tài nghiên cứu được tiến hành sau khi được thông qua Hội đồng đạo đức Học viện Quân y ngày 01/12/2014 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 3.1.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu Độ tuổi trung bình chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 65,6 ± 11,1 (tuổi). Đa số bệnh nhân mắc HCMVC trong nghiên cứu là nam giới. Chỉ số BMI chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 22,6 ± 2,6, khoảng 2/3 bệnh nhân trong nghiên cứu mắc kèm tăng huyết áp, rối loạn lipid máu. Có 24,1% bệnh nhân hút thuốc lá. 3.1.1.2. Đặc điểm về biện pháp xử trí hội chứng mạch vành cấp trong nghiên cứu 10 Tỉ lệ can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên (94,3%) cao hơn ở nhóm bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (67,4%). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân đặt ≥ 2 stent là 19,8%, tỉ lệ bệnh nhân nong bóng ≥ 2 nong bóng là 52,6%. 3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.2.1. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép (clopidogrel và aspirin) (98,3%) sau khi được chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp. Chỉ có 2 bệnh nhân (1,7%) chỉ dùng clopidogrel, không dùng aspirin do tiền sử không dung nạp aspirin, đang bị loét dạ dày tá tràng. 3.1.2.2. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng phác đồ liều nạp clopidogrel nhưng với mức liều nạp khác nhau. Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng liều nạp clopidogrel kết hợp liều nạp aspirin (98,3%). Phác đồ nạp phổ biến nhất là clopidogrel 300 mg + aspirin 324 mg, chiếm tỉ lệ 82,8%. 3.1.2.3. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép liều duy trì là 98,3%. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép duy trì phổ biến nhất là clopidogrel 75 mg + aspirin 81 mg (92,2%). 3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.3.1. Thuốc chống đông 11 Trong mẫu nghiên cứu, 100% bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông. Trong đó, 97,4% bệnh nhân được sử dụng enoxaparin, chỉ có 2,6% bệnh nhân sử dụng nadroparin. Enoxaparin 40 mg được sử dụng phổ biến nhất, chiếm tỉ lệ 67,2% trong mẫu nghiên cứu. 3.1.3.2. Thuốc chẹn bơm proton Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng PPI khi nằm viện là 36,2%. Pantoprazol là PPI được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 25,0%. Omeprazol được sử dụng trên 5,2% bệnh nhân trong nghiên cứu. 3.1.3.3. Các thuốc khác Nhóm thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin (ƯCMC/CTTA) được sử dụng trên 75,9% bệnh nhân. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 44,8% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn beta. Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng nhóm thuốc statin, trong đó có 56,9% bệnh nhân được sử dụng statin liều nạp. 3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.4.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân có sự dao động tương đối giữa các cá thể với độ kết tập tiểu cầu là 41,2 ± 14,6%. Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên lần lượt là 41,4 ± 15,0% và 40,8 ± 14,2%, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. 3.1.4.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm bệnh nhân HCMVC là 29,3%. Không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clopidogrel giữa nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên 12 và HCMVC không ST chênh lên. 3.1.4.3. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Trong 30 ngày sau khi xuất viện, chúng tôi ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát). 3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel 3.2.1.1. Phân bố kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 *2, *3 Các alen CYP2C19 được xác định bao gồm *1, *2 và *3 với tần suất tương ứng lần lượt là 63,4%, 31,0% và 5,6%. Tỉ lệ bệnh nhân có kiểu hình IM và PM lần lượt là 40,5% và 16,4%. 3.2.1.2. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu ở người có kiểu gen GA/AA cao hơn ở người có kiểu gen GG (46,1 ± 14,5% so với 36,2 ± 13,2%). Tỉ lệ kháng clopidogrel ở người có kiểu gen GA/AA cũng cao hơn 2 lần ở người có kiểu gen GG (39,0% so với 19,3%). 3.2.1.3. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel ở bệnh nhân mang gen GG bình thường và ở bệnh nhân mang kiểu gen GA/AA không có sự khác biệt. 3.2.1.4. Tổng hợp ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 *2 và *3 đến độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel 13 Bảng 3.19. Độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel theo kiểu gen CYP2C19 *2 và *3 Kiểu gen CYP2C19 MPA (%, �̅� ± SD) Kháng clopidogrel n (%) *1/*1 (n=50)1 35,1 ± 13,3 8 (16,0) *1/*2 (n=41)2 43,6 ± 14,6 13 (31,7) *1/*3 (n=6)3 42,0 ± 9,7 2 (33,3) *2/*2 (n=13)4 51,4 ± 11,6 7 (53,8) *2/*3 (n=5)5 52,4 ± 17,1 3 (60,0) *3/*3 (n=1)6 55,0 1 (100) p1-2-3-4-5 < 0,001 0,031 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) có sự khác biệt ở các nhóm kiểu gen CYP2C19. Nhóm bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 có độ kết tập tiểu cầu thấp nhất. Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân mang kiểu gen *1/*2 và *1/*3 tương tự nhau. Tỉ lệ kháng clopidogrel cũng có sự khác biệt giữa các kiểu gen CYP2C19 *2, *3. 3.2.1.5. Ảnh hưởng của kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel Bảng 3.20. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 Mô hình Kiểu hình CYP2C19 MPA (%, �̅� ± SD) p 3 nhóm EM1 (n=50) 35,1 ± 13,3 p1-2-3 < 0,001 IM2 (n=47) 43,4 ± 14,0 PM3 (n=19) 51,8 ± 12,5 2 nhóm EM4 (n=50) 35,1 ± 13,3 p4-5 < 0,001 IM/PM5 (n=66) 45,8 ± 14,0 Độ kết tập tiểu cầu (MPA) ở các kiểu hình khác nhau có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.20). Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM cao hơn ở nhóm kiểu hình EM. Tỉ lệ kháng clopidogrel (kháng CLO) ở các nhóm EM, IM và PM khác nhau có ý nghĩa thống kê (Bảng 3.21). Tỉ lệ kháng 14 clopidogrel ở nhóm kiểu hình CYP2C19 IM/PM (39,4%) cao hơn 3,4 lần ở nhóm kiểu hình EM (16,0%). Bảng 3.21. Tỉ lệ kháng clopidogrel theo kiểu hình CYP2C19 Mô hình Kiểu hình (n) Không kháng CLO n (%) Kháng CLO n (%) Thống kê 3 nhóm EM1 (50) 42 (84,0) 8 (16,0) p1-2-3 = 0,003 IM2 (47) 32 (68,1) 15 (31,9) PM3 (19) 8 (42,1) 11 (57,9) 2 nhóm EM4 (50) 42 (84,0) 8 (16,0) p4-5 = 0,006 OR = 3,41 (95% CI: 1,38 - 8,42) IM/PM5 (66) 40 (60,6) 26 (39,4) 3.2.2. Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 3.2.2.1. Xây dựng mô hình hồi quy logistic xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel bằng phương pháp BMA Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Phương pháp BMA đã tìm ra 5 mô hình có xác suất hậu định cao nhất trong tất cả các mô hình có thể xảy ra. Mô hình được lựa chọn có xác suất hậu định cao nhất bao gồm 2 yếu tố là đa hình gen CYP2C19 và hút thuốc lá. 3.2.2.2. Mô hình hồi quy logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đến kháng clopidogrel Sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến. Mô hình 1 được lựa chọn có xác suất hậu định cao nhất (0,11) và có chỉ số BIC thấp nhất (-410,1). AUC của mô hình hồi quy logistic là 0,70. Hai yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC là tình trạng hút thuốc và đa hình gen CYP2C19. Bệnh nhân hút thuốc lá giảm nguy cơ kháng clopidogrel với OR = 0,27 so với các bệnh nhân không hút thuốc (95% CI: 0,07 - 15 0,87; p = 0,02 < 0,05). Bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM/PM có nguy cơ kháng clopidogrel hơn 2,93 lần so với bệnh nhân có kiểu hình EM (95% CI: 1,18 - 7,45). 3.2.3. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Cả hai bệnh nhân tái NMCT trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện đều có kiểu hình CYP2C19 là PM, thuộc nhóm kháng clopidogrel với chỉ số độ kết tập tiểu cầu là 57% và 62%. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 4.1.1. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 65,6 ± 11,1 (tuổi). Bệnh tim mạch thường gặp nhất và cũng là nguyên nhân tử vong cao nhất ở người ≥ 65 tuổi. Bệnh nhân nam giới chiếm tỉ lệ lớn trong nghiên cứu. Kết quả này tương tự với các tác giả khác như: Hồ Thượng Dũng (2011), Kawano K. (2002). Tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là bệnh mắc kèm thường gặp nhiều nhất trong nghiên cứu với tỉ lệ 62,1% và 66,4%. Tỉ lệ này tương đồng với nghiên cứu của Trần Thị Hải Hà (2018) tại bệnh viện Hữu Nghị. Trong nghiên cứu này, không có bệnh nhân nào được sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. Có 83,6% bệnh nhân được can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa. Bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên được can thiệp mạch nhiều hơn bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (94,3% so với 67,4%). Trong trường hợp bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên, can thiệp mạch thì đầu vẫn được khuyến cáo cho bệnh 16 nhân có triệu chứng NMCT có đi kèm theo ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019. 4.1.2. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.2.1. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên hay NMCT cấp có ST chênh lên cần được phối hợp aspirin với một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 để giảm nguy cơ tiến triển hoặc tái phát biến cố thiếu máu cục bộ. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân (98,3%) được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép: aspirin phối hợp với clopidogrel. Chỉ có 2 bệnh nhân không sử dụng aspirin trong quá trình điều trị tại bệnh viện do đang bị loét dạ dày tá tràng/ không dung nạp aspirin. 4.1.2.2. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được sử dụng liều nạp clopidogrel. Trong đó, 84,4% bệnh nhân được sử dụng liều nạp clopidpgrel 300 mg. Hướng dẫn điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019 đã thống nhất sử dụng liều nạp clopidogrel 600 mg trên tất cả bệnh nhân HCMVC có dự định can thiệp mạch và không sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. 4.1.2.3. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Trong nghiên cứu ghi nhận tất cả bệnh nhân được sử dụng clopidogrel liều duy trì. Trong số đó, 97,4% bệnh nhân được sử dụng liều clopidogrel 75 mg, và 2,6% bệnh nhân sử dụng liều duy trì clopidogrel 150 mg. Liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân HCMVC trong các hướng dẫn điều trị hiện nay là: aspirin 75 - 160 mg và clopidogrel 75 mg. 17 4.1.3. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.3.1. Thuốc chống đông Trong nghiên cứu của chúng tôi, enoxaparin (heparin trọng lượng phân tử thấp) là thuốc chống đông được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 97,4%. Điều này phù hợp với Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC: enoxaparin nên được ưu tiên lựa chọn thường quy ở bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. 4.1.3.2. Thuốc chẹn bơm proton Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PPI khi nằm viện là 36,2%. Pantoprazol là PPI được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 25,0%. Tất cả các PPI sử dụng trong nghiên cứu đều ở mức liều thường quy nên ít gây tương tác thuốc với clopidogrel. Trong khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam trong quản lý HCMVC không ST chênh lên, PPI nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng khi sử dụng đồng thời thuốc chống đông, thuốc chống kết tập tiểu cầu. 4.1.3.3. Các thuốc khác Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 75,9% bệnh nhân được sử dụng các thuốc ức chế men chuyển/chẹn thụ thể angiotensin. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 44,8% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn beta. Đây là 2 nhóm thuốc được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân HCMVC nếu không có chống chỉ định. Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng nhóm thuốc statin, trong đó, có 56,9% bệnh nhân được sử dụng statin liều nạp. Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị HCMVC của Bộ Y tế 2019 cũng nhấn mạnh điều trị với statin mạnh trừ khi có chống chỉ định và nên duy trì lâu dài để dự phòng thứ phát biến cố tim mạch. 18 4.1.4. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4.1.4.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân trong nghiên cứu là 41,2 ± 14,6%, không có sự khác biệt về độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. Nghiên cứu của Vũ Thị Thơm (2018) trên 54 bệnh nhân ĐTNKÔĐ tại Viện Tim mạch Việt Nam, sau 3 ngày nhập viện, độ kết tập tiểu cầu là 30,3 ± 11,6%. Nghiên cứu của tác giả Trần Thị Hải Hà (2018) trên 107 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định có can thiệp mạch vành qua da, độ kết tập tiểu cầu là 37,6 ± 16,0%. Bliden K. P. (2007) nghiên cứu trên 100 bệnh nhân người Mỹ bị bệnh mạch vành, độ kết tập tiểu cầu là 38 ± 16%. 4.1.4.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm bệnh nhân HCMVC là 29,3%, không có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên. Nhiều nghiên cứu khác trên thế giới, cũng có tỉ lệ kháng tương tự như trong nghiên cứu của chúng tôi như: Matetzky S. (2004) 25%; Frere C. (2008) 24,5%; Cuisset T. (2009) 31%; Valenti R. (2015) 23,8%. 4.1.4.3. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Trong 30 ngày sau khi xuất viện, chúng tôi ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát). Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ biến cố tim mạch nặng trong 1 tháng khá gần 19 với tỉ lệ biến cố tim mạch trong thời gian gần đây của Valenti R. (2015), Zhong Z. (2018). 4.2. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 4.2.1. Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel 4.2.1.1. Phân bố kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19 *2, *3 Tần suất alen CYP2C19 *2 (681G>A) và *3 (636G>A) (không chức năng) trên người Việt Nam trong mẫu nghiên cứu là 31,0% và 5,6%, khá tương đồng với người Đông Á, cao hơn nhiều so với người Châu Âu, Châu Mỹ và Châu Phi. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 IM/PM trên bệnh nhân người Việt Nam trong nghiên cứu này là 56,9% tương tự như các công bố trước trên người Việt Nam khỏe mạnh. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 IM/PM của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trên người Việt Nam cũng tương tự như người Đông Á (khoảng 55%), cao hơn 2 lần so với người Châu Âu, Châu Mỹ, Châu Phi. 4.2.1.2. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân mang alen bình thường GG thấp hơn hẳn ở bệnh nhân mang alen *2 không chức năng GA/AA (36,2 ± 13,2% so với 46,1 ± 14,5%). Sự khác biệt này cũng được chỉ ra trong nghiên cứu của Hwang S.J (43,6 ± 15,2% so với 51,1 ± 14,9%) và nghiên cứu của Antonio T.M. (47,1 ± 14,3% so với 54,2 ± 12,5%). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm bệnh nhân GG, GA và AA lần lượt là 19,3%, 34,8% và 53,8%, 20 có sự khác biệt giữa các nhóm tương tự nghiên cứu của Hwang S.J. trên bệnh nhân có can thiệp mạch, nghiên cứu của Su Q. trên bệnh nhân HCMVC. 4.2.1.3. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Nghiên cứu của chúng tôi tương tự nghiên cứu của Zhang L. trên bệnh nhân người Trung Quốc cũng không chỉ ra được sự khác biệt tỉ lệ kháng clopidogrel của các nhóm bệnh nhân mang alen CYP2C19*3 với nhóm không mang alen này. 4.2.1.4. Tổng hợp ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 *2 và *3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Trong nghiên cứu này, độ kết tập tiểu cầu có sự khác nhau giữa các kiểu gen CYP2C19, độ kết tập tiểu cầu của người mang kiểu gen *1/*1 là thấp nhất (35,1 ± 13,3%), kiểu gen gen *3/*3 là cao nhất (55,0%). Mặc dù có sự khác nhau ít nhiều giữa các công bố, nhưng xu hướng chung, với bệnh nhân dùng thuốc clopidogrel thì độ kết tập tiểu cầu của người bình thường < người mang 1 alen không chức năng < người mang 2 alen không chức năng. Tỉ lệ kháng clopidogrel giữa các nhóm có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. 4.2.1.5. Ảnh hưởng của kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Nghiên cứu đã chỉ ra sự khác biệt về độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân EM và nhóm bệnh nhân IM/PM (35,1 ± 13,3% so với 45,8 ± 14,0%). Khác biệt này cũng được chỉ ra trong nghiên cứu của Vũ Thị Thơm (2018), nghiên cứu trên bệnh nhân người Việt Nam bị ĐTNKÔĐ, Antonio T.M. (2011) nghiên cứu trên 40 bệnh nhân người Tây Ban Nha bị HCMVC không ST chênh lên. Các công bố của các tác giả trên đều có chung nhận định là độ kết tập tiểu cầu 21 của nhóm EM là thấp nhất, nhóm IM có độ kết tập tiểu cầu cao hơn, nhóm PM có độ kết tập tiểu cầu cao nhất. Trong nghiên cứu đã ghi nhận tỉ lệ kháng clopidogrel ở nhóm kiểu hình IM/PM cao hơn ở nhóm EM với OR = 3,41, khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nguy cơ kháng clopidogrel liên quan tới kiểu hình CYP2C19 trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như công bố của Hwang S.J. trên người Hàn Quốc và Zhang L. trên người Trung Quốc. 4.2.2. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xá