Bài giảng Kháng nguyên - Tính gây miễn dịch và tính đặc hiệu kháng nguyên

ậy được gọi là bán KN hay hapten. 4Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) 1- Thuộc tính tổng quát cho mọi KN hoàn chỉnh : • 1.1- Cấu tạo hóa học :  Các đại phân tử protein nói chung là các KN mạnh.  Các polypeptid, polysaccharid, các cao phân tử hữu cơ tổng hợp có thể là KN trong một số hoàn cảnh nhất định.  Các lipid và acid nhân tinh khiết không phải là chất gây miễn dịch trong điều kiện bình thường nhưng có thể là bán KN (ví dụ những bệnh nhân lupus đỏ hệ thống có xuất hiện kháng thể chống DNA). 5Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) 1- Thuộc tính tổng quát cho mọi KN hoàn chỉnh : 1.2- Khối lượng phân tử :  Khối lượng phân tử là một tiêu chuẩn tuy không tuyệt đối nhưng có thể cho chúng ta một khái niệm tổng quát.  Ví dụ các chất có bản chất là protein hay dẫn chất của nó nếu có phân tử lượng trên 100.000 Da là các KN mạnh.  Các chất với phân tử lượng dưới 10.000 Da thường không có tính gây miễn dịch hoặc chỉ gây đáp ứng nhẹ. Như vậy hầu hết các thuốc thông thường trừ các vaccin, các dẫn chất từ protein v.v... tự nó không có tính gây miễn dịch. 6Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) 1- Thuộc tính tổng quát cho mọi KN hoàn chỉnh : 1.3- Sự phức tạp của cấu trúc hóa học : Một phần tử phải đạt được một mức độ nhất định nào đó của sự phức tạp về cấu trúc mới có khả năng gây miễn dịch. Một polypeptid tổng hợp nếu chỉ bao gồm một loại acid amin thì không có hoặc chỉ có tính gây miễn dịch rất yếu nhưng nếu có từ ba loại acid amin trở lên thì tính gây miễn dịch tăng lên rõ rệt. Trong các acid amin thì nhóm các acid amin vòng thơm như tyrosin, phenylalanin khi thêm vào thành phần cấu tạo làm cho tính gây miễn dịch tăng lên mạnh hơn các acid amin khác. 7• 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất • 2.1- Tính lạ đối với hệ thống miễn dịch :  Một chất đầy đủ các tiêu chuẩn chung của một kháng nguyên nhưng nếu là “quen” thì vẫn không tạo nên một đáp ứng miễn dịch (và được gọi là sự dung nạp đối với KN bản thân).  Khi có sự rối loạn về khả năng dung nạp này có thể sinh ra các bệnh tự miễn.  Cơ sở của sự phân biệt “lạ” hay “quen” này là do nguồn gốc di truyền, sự khác biệt về nguồn gốc di truyền càng lớn thì đáp ứng miễn dịch được hình thành càng mạnh.  Khả năng phân biệt được “quen” và “lạ” là do các tế bào miễn dịch học được trong quá trình trưởng thành của hệ thống miễn dịch ở mỗi cá thể. Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) 8Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • 2.2- Đặc điểm di truyền của từng cá thể :  Cấu tạo khác nhau giữa các cá thể làm cho các cá thể có khả năng đáp ứng miễn dịch khác nhau đối với các kháng nguyên.  Một cụm các gen có liên quan đến đặc điểm miễn dịch này đã được phát hiện gọi là các gen đáp ứng miễn dịch (Ir : Immune response) là các gen của nhóm phù hợp mô lớp II (ở người là HLA lớp II). 9Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • 2.3- Tính có thể phân hủy :  Các chất không bị phân hủy bởi quá trình sinh học trong cơ thể thì không có tính gây miễn dịch ví dụ như chất dẻo polystyrene, chất amiăng, do các đơn nhân thực bào không xử lý được chúng để trình diện kháng nguyên.  Các polypeptid có cấu tạo toàn axit amin D không có tính gây miễn dịch vì cơ thể không có các men để phân giải chúng - trái lại cùng các axit amin đó nhưng ở dạng L thì lại có khả năng sinh miễn dịch.  Tuy nhiên, nếu một chất lại bị phân hủy quá nhanh trong cơ thể thì không có hoặc chỉ có tính gây miễn dịch yếu. 10 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.4- Tính dễ bị bắt giữ bởi các đơn nhân thực bào :  Vì các đơn nhân thực bào phải bắt giữ, xử lý KN và sau đó mới trình diện KN cho tế bào T để tạo đáp ứng miễn dịch nên nếu KN không bị bắt giữ bởi đơn nhân thực bào thì đáp ứng sẽ không có hoặc kém hiệu quả.  Thí dụ khi tiêm globuline miễn dịch của bò cho thỏ: Nếu globuline miễn dịch ở dạng vón kết sẽ tạo một đáp ứng miễn dịch mạnh. Trái lại, nếu ở dạng hòa tan hoàn toàn (ví dụ dùng siêu ly tâm loại bỏ dạng vón kết) thì không có hoặc chỉ gây miễn dịch rất yếu. 11 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.4- Tính dễ bị bắt giữ bởi các đơn nhân thực bào : 12 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.5- Đường đưa KN vào cơ thể :  Các KN hòa tan khi tiêm trong da, dưới da hay bắp thịt gây đáp ứng miễn dịch cao hơn khi tiêm tĩnh mạch.  Các KN dạng hạt như hồng cầu, vi khuẩn tiêm đường tĩnh mạch vẫn tạo đáp ứng miễn dịch tốt. 13 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.6- Liều lượng KN đưa vào cơ thể:  Thực nghiệm trên chuột nhắt, tiêm 0,5mg polysaccarid tinh khiết của vỏ phế cầu khuẩn thì không tạo được đáp ứng miễn dịch.  Tiêm 0,5µg thì tạo được kháng thể đặc hiệu. 14 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.7- Chất tá dược miễn dịch :  Tá dược miễn dịch là một chất khi đưa vào cùng với KN để gây miễn dịch sẽ làm tăng tính gây miễn dịch của KN lên.  Một số tính chất thường có trong chất tá dược miễn dịch : - Làm cho KN được giữ lại lâu và giải phóng ra từ từ. - Làm tăng phản ứng viêm tại nơi tiêm KN. - Hoạt hóa, tăng sinh các tế bào miễn dịch. - Làm thay đổi tính chất vật lý của KN. 15 HAPTEN (KN không hòan chỉnh – Bán KN)  Hapten thường là một phân tử nhỏ tự nó không có khả năng tạo ra một đáp ứng miễn dịch song khi được gắn với một đại phân tử khác (thường là một protein) gọi là chất tải (carrier) thì hệ thống miễn dịch có thể tạo ra kháng thể hay tế bào T mẫn cảm nhận diện và kết hợp đặc hiệu với hapten.  Như vậy hapten không có tính sinh miễn dịch mà chỉ có tính đặc hiệu KN mà thôi. 16 HAPTEN (KN không hòan chỉnh – Bán KN)  Thí dụ : Trong phản ứng dị ứng với penicillin ở một số bệnh nhân.  Penicillin có trọng lượng phân tử 320 Da tự nó không có tính sinh miễn dịch.  Khi tiêm vào cơ thể, một dạng chuyển hóa của Penicillin là Penicilloyl, chất này tự kết hợp với albumin huyết tương (đóng vai trò như chất tải) và có khả năng gây một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống penicilloyl.  Các bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch này khi sử dụng lại Penicillin sẽ gây một phản ứng quá mẫn có khi đưa đến tử vong. 17 HAPTEN (KN không hòan chỉnh – Bán KN) Một số thuốc thông thường có khả năng trở thành hapten và gây tình trạng quá mẫn cảm: Penicillin Aspirin Methyldopa Gentamycin 320 180 211 700 18 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: Kháng thể hay tế bào T đặc hiệu KN được hình thành trong một đáp ứng miễn dịch đối với một KN nhất định không kết hợp với toàn bộ cấu trúc KN mà chỉ nhận diện những phần nhỏ nhất định được cấu thành trong KN đó. Vị trí được nhận diện này được gọi là epitop. Trong một KN các epitop có thể được hình thành bởi một chuỗi các phân tử gần nhau (cấu trúc bậc một) (linear epitopes) hay do cấu hình không gian được hình thành từ các phần tử xa nhau, nhưng do cấu trúc bậc 3 chúng tiếp cận lại gần nhau (conformational epitopes). Kích thước của mỗi epitop nhỏ, chỉ bao gồm từ 4 đến 6 axit amin hay monosaccharid. 19 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: 20 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: Như vậy epitop sẽ quyết định tính đặc hiệu của KN và một KN thường bao gồm nhiều epitop. Số lượng epitop có trên một KN được gọi là hóa trị của KN đó. Thông thường một KN có trọng lượng phân tử càng lớn thì số lượng epitop có trên nó càng lớn. Kháng nguyên Trọng lượng phân tử (Da) Hóa trị tối thiểu Ribonuclease tụy bò Ovalbumin gà Albumin ngựa IgG người Virut khảm thuốc lá 13.600 42.000 69.000 160.000 40.000.000 3 5 6 7 650 21 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop:  Phản ứng chéo xảûy ra khi 2 KN khác nhau có chia sẻ chung một vài epitop. Trường hợp này được gọi là phản ứng chéo thực sự. Tuy nhiên phản ứng chéo cũng có thể xảy ra do tính đặc hiệu tương đối giữa KN và KT (hay thụ thể KN nói chung) tức là nhiều epitop gần giống nhau có thể được nhận diện bởi cùng một KT hoặc nhiều KT gần giống nhau có thể nhận diện cùng một epitop. Hai tình huống sau được gọi là phản ứng chéo tương đối, tuy có phản ứng chéo nhưng lực liên kết KN-KT( ái lực) không giống nhau. 22 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: PHẢN ỨNG CHÉO 23 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: ÁI LỰC KHÔNG GIỐNG NHAU 24 LỰC TƯƠNG TÁC GIỮA KN VÀ KT Sự kết hợp KN-KT được tạo thành do nhiều lực tương tác yếu, phục hồi (không phải liên kết đồng hóa trị), chủ yếu giữa 3 vùng quyết định bổ túc của cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ với epitop KN. Các lực tương tác này bao gồm: Lực liên kết hydro. Lực liên kết tĩnh điện. Lực liên kết Van der Waals. Lực liên kết kỵ nước. 25 LỰC TƯƠNG TÁC GIỮA KN VÀ KT Khỏang cách giữa hai mặt tiếp xúc rất quan trọng trong việc tạo nên lực kết hợp KN-KT 26 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: Ngòai vấn đề số lượng epitop có trên một KN, một KN thường có nhiều đặc hiệu khác nhau. Do đó khi ta gọi một kháng thể đơn đặc hiệu (monospecific antibody) với một KN nào đó thì thực chất trong kháng thể đó bao gồm một tập hợp kháng thể có các đặc hiệu với epitop có trên KN đó. Kháng thể đơn clôn chỉ nhận diện một đặc hiệu epitop theo một kiểu riêng mà thôi. Một KN dù có nhiều epitop nhưng chỉ có một hoặc ít đặc hiệu được gọi là KN đơn điệu (monotonous antigen). Các KN cơ bản nhất là Polysaccharid thường là KN đơn điệu. 27 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 2- Epitop của tế bào B và tế bào T: Trên cùng một KN người ta nhận thấy các epitop nhận diện bởi kháng thể thường không trùng với các epitop nhận diện bởi tế bào T. Epitop của kháng thể có thể ở cả hai dạng : dạng chuỗi và dạng cấu hình. Epitop của tế bào T chỉ ở dạng chuỗi. Epitop của kháng thể thường biểu lộ ở mặt tiếp cận được của phía ngoài cấu trúc KN. Epitope của tế bào T có thể cả ở mặt ngoài hay ở phần cuộn vào trong của phân tử. Sự khác biệt của hai loại epitop của tế bào B (KT) và tế bào T căn bản là do tế bào T không nhận diện trực tiếp epitop của KN lạ mà chúng phải được xử lý và trình diện qua nhóm phù hợp mô 28 EPITOP QUYẾT ĐỊNH KN • 1- Đặc điểm cấu trúc của epitop: 29 Những thuộc tính cơ bản của một kháng nguyên hoàn chỉnh (gọi tắt là KN) • 2- Các thuộc tính khác ảnh hưởng tính gây miễn dịch của một chất: • • 2.4- Tính dễ bị bắt giữ bởi các đơn nhân thực bào : 30 KN KHÔNG PHỤ THUỘC THYMUS KN PHỤ THUỘC THYMUS • 1- KN phụ thuộc thymus: Trong các thí nghiệm gây miễn dịch trên súc vật cũng như những nhận xét lâm sàng cho thấy đối với hầu hết các KN muốn tạo được một đáp ứng miễn dịch tốt (kể cả đáp ứng tạo kháng thể) cần phải có sự tham gia của lymphô bào T (các tế bào này được tăng sinh, biệt hóa và giáo dục ở Thymus). Các KN này được gọi là KN phụ thuộc Thymus. Các KN ghép, KN nhóm máu, các KN có cấu trúc là protein, các chất tải v.v... đều là KN phụ thuộc Thymus. Đáp ứng miễn dịch đối với KN phụ thuôïc Thymus có trí nhớ (đáp ứng thì hai, chuyển lớp kháng thể v.v...). 31 KN KHÔNG PHỤ THUỘC THYMUS KN PHỤ THUỘC THYMUS • 2- KN không phụ thuộc thymus: Một số KN có thể tạo được đáp ứng miễn dịch không cần có sự tham gia của tế bào T, các KN này được gọi là KN không phụ thuộc Thymus. Về cấu trúc KN không phụ thuộc Thymus thường có đặc điểm là có sự lặp lại các đơn vị cấu trúc bởi vậy nhiều KN có bản chất là polysaccharid là KN không phụ thuộc Thymus. Người ta giải thích rằng chính nhờ sự lặp lại về cấu trúc này nên KN có khả năng liên kết chéo (cross linking) các thụ thể trên bề mặt tế bào B tạo một thông tin đủ sức để hoạt tác không cần sự giúp đỡ của tế bào T. Đặc điểm của đáp ứng miễn dịch đối với KN không phụ thuộc Thymus là trí nhớ miễn dịch không có hoặc không đầy đủ : đáp ứng không tăng hoặc chỉ tăng ít, khi tiêm nhắc lại kháng thể chủ yếu được tạo ra vẫn là lớp IgM, kể cả khi tiêm nhắc nhở. 32 KN KHÔNG PHỤ THUỘC THYMUS KN PHỤ THUỘC THYMUS 33 SIÊU KN Superantigen Siêu KN không phải là một KN thực sự theo định nghĩa chặt chẽ về miễn dịch học vì chúng hoạt tác một số lượng lớn tế bào T (không có đặc hiệu) và tế bào trình diện KN.  Chúng không được xử lý và trình diện như các KN thông