Bài giảng Thiếu máu huyết tán bẩm sinh

của các bệnh thiếu máu huyết tán di truyền: Thiếu máu mãn có những đợt cấp đi kèm. Thiếu máu, vàng da, gan lách to, sỏi mật, tổn thương xương. Mức độ thiếu máu phụ thuộc vào nguyên nhân và thời gian xuất hiện bệnh, bệnh xuất hiện càng sớm thì càng nặng. 4. Bệnh hồng cầu nhỏ hình cầu (Sphérocytose hay Minskowski Chauffard) 4.1. Lịch sử: được Minkowski và Chauffard mô tả từ năm 1954. 4.2. Dịch tễ học Bệnh huyết tán di truyền thường gặp ở Bắc Âu. Bệnh có tính gia đình, di truyền theo kiểu trội (autosomal dominant), đôi khi theo kiểu lặn (autosomal recessive) hay đột biến. 4.3. Cơ chế sinh bệnh Do sự giảm chất spectrine ở màng HC hay giảm các protein hỗ trợ với spectrine trong cấu trúc bên trong màng HC như Ankyrin, Pallidin. Tủy xương vẫn sản xuất ra các HC bình thường nhưng do thiếu các protein ở màng làm giảm diện tích bề mặt HC. HC không còn hình dĩa và biến thành hình cầu. Khi tới các vi mao mạch ở lách, các HC hình cầu sẽ bị bắt giữ. 4.4. Triệu chứng lâm sàng Tùy vào mức độ giảm spectrine, triệu chứng khởi phát có thể sớm hay muộn hoặc không có. Thể nặng: Thiếu máu có thể xuất hiện ngay sau sanh, vàng da nặng dễ gây biến chứng vàng da nhân các trường hợp này cần thay máu cấp cứu. Thể vừa: Bệnh nhân sống tới tuổi biết đi, bị thiếu máu huyết tán mãn, lách to, tổn thương xương, sỏi mật, hay bị cơn thiếu máu nặng sau nhiễm parvovirus. 4.5. Cận lâm sàng - Thiếu máu: Hb = 9 – 12 g/dL, thiếu máu đẳng sắc đẳng bào. - Phết máu có nhiều HC nhỏ hình cầu ( < 6 µm) và HC đa sắc. - Hồng cầu lưới: 5 – 20%. - Sức bền HC giảm: bắt đầu vỡ ở 0,7% và hoàn toàn khi 0,5%. - Xét nghiệm chuyên biệt: điện di phân tích cấu trúc polypeptides của màng hồng cầu, nhưng chưa được phổ biến. 4.6. Chẩn đoán - Có yếu tố GĐ: anh chị em chết ngay sau sinh vì vàng da, gan lách to. - Lâm sàng: thiếu máu ± vàng da, gan lách to. 3 - Cận lâm sàng: Hb giảm, kích thước nhỏ, sức bền HC giảm, HC lưới tăng. 4.7. Điều trị: Truyền máu và uống folic acid. Khi trẻ lớn sẽ cắt lách. 5. Bệnh Thalassemia 5.1. Dịch tễ học Đây là bệnh huyết tán di truyền có tỷ lệ cao nhất toàn cầu. Thường gặp nhất ở Địa Trung Hải, Trung Đông, Ấn Độ, Bruma, Đông Nam Á. Tại Việt Nam thường gặp ß Thalassemia/Hb E, ß Thalassemia, Hb H, Hb E, và Hb Constant Spring. Theo Nguyễn Công Khanh & CS (1992), tần suất mang gen  ở máu cuống rốn là 2,5%; tần suất mang gen ß là 1,49% (miền Bắc) 2,55% (miền Trung) và 1,7% (miền Nam). Tỷ lệ mang Hb E ở dân tộc Kinh là 1,24% (miền Bắc), 4,6% (miền Trung) và 8,9% (miền Nam). Tỷ lệ này tăng cao ở các dân tộc ít người Stiêng (55,9%) Êđê (41%), Rhadê (38,6%), Khơme (36,8%), người Chàm (29,1%), người Vân Kiều (23,08%), người Thái (16,6%). Tại Trung tâm Truyền máu & Huyết học (2001): Bệnh huyết sắc tố chiếm 11,64%, đứng hàng thứ ba trong các bệnh thiếu máu đến khám tại trung tâm: ß Thalassemia/Hb E 48,37%, ß Thalassemia 30,2%,  Thalassemia (Hb H) 10,2%,  ß Thalassemia 2,71%,  Thalassemia/Constant Spring 1,25%,  Thalassemia/Hb E 1,21%, Hb E dị hợp tử 6,09%. 5.2. Cơ chế sinh bệnh và di truyền học Ở người bình thường giai đoạn trước và ngày sau sanh, huyết sắc tố chính của hồng cầu là Hb F (22). Sau 6 tháng tuổi, sự sản xuất chuỗi  giảm và sự sản xuất chuỗi ß tăng lên từ đó tạo nên huyết sắc tố chính của trẻ em và người lớn là Hb A1(2ß2). Bệnh Thalassemia gây ra biến đổi gen tạo chuỗi globin từ đó làm giảm sản xuất số lượng chuỗi globin  hay chuỗi ß. Bình thường cấu trúc Hb A do chuỗi  kết nối  theo lực hút tĩnh điện [ có điện (+) còn ,, có điện (-), điện tích của  mạnh hơn ,] - Bệnh  thal: chuỗi  giảm, nên  tăng kết với , .Hậu qủa Hb A ,Hb F và Hb A2 . - Bệnh  thal: chuỗi  , nên  giảm gắn kết với   . Hậu qủa Hb A , Hb F  và Hb A2  Hậu quả là: - HC thal có chuỗi globin dư bị enzyme của HC cắt nhỏ và gắn vào màng HC HC thal bị huyết tán. - HC thal bị huyết tán gan lách to, sạn mật, ứ sắt, thiếu máu mạn  tăng hoạt động của tuỷ xương  biến dạng xương - HC nhỏ, nhược sắc ( globin , Hb giảm). - Tăng ứ sắt: vì huyết tán mạn, tăng hoạt tuỷ xương nên tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa. Bệnh Thalassemia có tính gia đình và di truyền theo kiểu lặn. Các con sanh ra sẽ bị ảnh hưởng theo luật di truyền, người ở thể đồng hợp tử thì có triệu chứng lâm sàng nặng thường xuất hiện từ 6 tháng tuổi. 4 5.3. Phân loại BỆNH THALASSEMIA: Định nghĩa: sự giảm hay mất một hay nhiều chuỗi globin Phân loại: -  Thalassemia: chuỗi  bị giảm -  Thalassemia: chuỗi  bị giảm BỆNH HEMOGLOBIN: Định nghĩa: thay đổi cấu trúc aa trên chuỗi globin Phân loại: - Thay đổi cấu trúc aa trên chuỗi : + HbS 22, (với 6glu  val) + HbC 22, (với 6glu  lys) + HbE 22, (với 20glu  lys) - Thay đổi cấu trúc trên chuỗi : + Hb Ottawa 2 (với 15 lis  arg) 2 + Hb Anatharaj 2 (với 11lis glu) 2 - Tăng chiều dài chuỗi : Hb Constant Spring: 2 (với 15 lis  arg) 2 5.4. Triệu chứng lâm sàng Bệnh ß Thalassemia và  Thalassemia thể ẩn hay thể nhẹ: thể này không có biểu hiện lâm sàng. Cooley (bệnh ß Thalassemia thể trung gian và nặng): Lúc sanh vẫn bình thường, dấu hiệu thiếu máu xuất hiện vào 3 – 6 tháng tuổi. Nếu không truyền máu kịp thời và đầy đủ bệnh nhân sẽ có biểu hiện: - Thiếu máu nặng: da xanh, niêm nhợt. - Huyết tán nặng: vàng da, vàng mắt, tiểu đậm màu, gan lách càng ngày càng to, màu da sẽ bị xạm dần do ứ sắt. - Biến dạng xương: trán rộng, hàm trên hô, sống mũi tẹt, hộp sọ to bề ngang. Tủy xương tăng sinh và vỏ xương mỏng, dễ bị gẫy xương và sâu răng. - Bệnh nhân bị chậm phát triển về chiều cao và cân nặng, khi lớn không có dấu hiệu dậy thì.  Thalassemia thể HbH: Thiếu máu mức độ trung bình, vàng da, gan lách to và biến dạng xương. Phù nhau thai ( Thalassemia thể nặng): Thiếu máu nặng và ngạt ngay từ trong bào thai. Nên ngày sau sanh, bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng thiếu máu rất nặng, suy tim, gan lách to và tử vong. 5.5. Cận lâm sàng: - Xét nghiệm thiếu máu tán huyết: + Thiếu máu: Hb giảm (4 – 9g/dl), MCV < 80fl, MCH < 28 pg. + Sức bền hồng cầu tăng (0,2 – 0,3%). + PMNB: Hồng nhỏ, nhược sắc, hình bia, hồng cầu đa sắc tăng. + Hồng cầu lưới tăng. + Bilirubin gián tiếp tăng. + Sắt huyết thanh tăng trên 150 %, ferritin máu tăng. 5 + Nước tiểu có nhiều urobilin. - X quang: hộp sọ có hình bàn chải (Thalassemia nặng). - XN chẩn đoán xác định: điện di Hb: tỷ lệ Hb A1 giảm, HbA 2 cao (> 3,5%), Hb F cao (từ 4 – 90%), thể nặng Hb F > 80%, hoặc có Hb H. Đặc điểm bệnh  Thalassemia: Thể bệnh Đặc điểm gen Lâm sàng X.nghiệm Điện di Hb Đ trị T lượng Người lành mang bệnh (-/) BT, cha mẹ BN MCV  MCH  BT Khoẻ Thể ẩn (--/) (-/-) TM nhẹ, cha mẹ BN MCV  MCH  Sanh:Hb Bart’s Lớn :BT Khoẻ Hb H (--/-) T Máu H Tán N Trùng MCV  MCH  Hb  HbA HbA 2 Hb H(+) Truyền máu Phù nhau thai (Hb Bart’s ) (--/--) T máu ++ Phù nhau thai MCV  MCH  Hb  Hb Bart’s Chết ngay khi sanh /TM thai kỳ Đặc điểm bệnh  Thalassemia: Thể bệnh Lâm sàng X.nghiệm Điện di Hb Điều trị Diễn tiến Người lành mang bệnh BT,cha mẹ BN MCV  Hb A nhẹ HbA2> 3,5% Khoẻ Thể ẩn Thiếu máu  Gan lách  MCV  MCH  HC bia Hb A nhẹ HbA2>3,5% HbF >3,5% Không cần truyền máu Thalas thể trung gian Thiếu máu + H tán :gan lách to MCV  MCH  HC bia,Hb Hb A< 80% HbA2 >3,5% HbF =20-80% Có thể truyền máu Thalas thể nặng Thiếu máu + HTgan lách + Biến dạng Xg Chậm phát triển TC ,TT MCVMCH HC bia,Hb, HC nhân Ferritin, XQ sọ Hb A =0 HbA2= 2-7% HbF>80% Cần truyền máu Thải sắt. Biến chứng:suy tim,suy gan, RLNội tiết. 6 5.6. Đều trị Thalassemia thể nặng - Truyền máu: truyền hồng cầu lắng để duy trì Hb > 10 g/dL. Thiếu máu trung bình: + Tổng trạng ổn, BN tái khám định kỳ, Hb = 5 - 7 g/dL + Loại máu cần truyền: HCL (neocyte thì tốt ) + Lượng máu trung bình truyền 10 - 15ml/đợt + Mục tiêu khi xuất viện: Hb > 10g/dL, HCN/BC < 5/100 + Khoảng cách truyền 4 - 6 tuần Thiếu máu nặng: + Tổng trạng kém, TM nặng, suy tim, viêm phổi + Nguyên tắc: HCL 5 ml/kg/lần đầu, tốc độ  2 ml/kg/g. Lập lại/24g + Lasix: 0,5 – 1 mg/kg/TM chậm ngay trước truyền máu - Thải sắt: + Chỉ định: khi Ferritin > 1000 ng/ml bằng Desferal và trẻ trên 3 tuổi. + Nguyên tắc: Desferoxamine kết hợp Fe thải qua nước tiểu, phân. + Phương thức: 25 –30mg/kg/lần/10 – 12 giờ x 5 đêm. + Hiệu quả: ngừa tổn thương cơ tim, ứ sắt ở cơ quan nội tiết, tăng tuổi thọ. + Tác dụng phụ:  Đỏ da tại chỗ, cục dưới da.  Tổn thương TK: điếc, mù màu, mù đêm, giảm thị trường. Uống viên thải sắt: Deferasirox: dung nạp tốt, uống mỗi ngày 1 lần. - Cắt lách: + Chỉ định:  Thalassemia thể nặng và có biểu hiện cường lách * Lách to tới hố chậu + hiệu qủa truyền máu thấp hay * HCL > 250ml /kg /năm để giữ Hb > 10g/dL hay * HCL > 1,5 lần để nâng Hb > 10 g/dL hay * Thời gian giữ Hb ổn định bị giảm nhanh sau truyền máu  Tuổi > 6 tuổi + Chuẩn bị trước cắt lách:  Huyết học ổn: Hb >10g/dL, TC > 100.000/mm3,  Đông máu toàn bộ: BT.  Tim mạch, gan, thận đều ổn (Echo doppler tim, XQ ngực, Chức năng gan, thận, nước tiểu: bình thường)  Kiểm tra nhiễm trùng do truyền máu: HIV, HBV, CMV, KSTSR  Chủng ngừa trước cắt lách: Streptococcus pneumonia (2 - 4 tuần trước cắt lách, Nesseria meningitidis, Hemophilus enfluenza b) + Biến chứng sau cắt lách:  Nhiễm trùng: 6 tuổi + tiêm chủng.  Tắc mạch: do TC >1000.000/mm3, bất thường màng HC, giảm PC, PS. - Điều trị đặc hiệu: + Ghép tủy: 1 - 15 tuổi, khi chức năng gan còn ổn định. 7 + Gen trị liệu: giảm sản xuất chuỗi, tăng sản xuất chuỗi  hay. - Theo dõi: + Hb (tháng); chiều cao, cân nặng (3 tháng); Ferritine (6 tháng); toàn diện, lượng HCL, thải sắt (12 tháng) 5.7. Đặc điểm ß Thalassemia và HbE: - Là thể bệnh huyết tán di truyền thường gặp nhất tại Việt Nam. So với bệnh ß Thalassemia thì ß Thalassemia/HbE có các đặc điểm sau: - Tuổi đến bệnh viện thường muộn hơn, thường gặp tuổi đi học 3 – 7 tuổi. - Thiếu máu huyết tán nặng, nhưng không có hình bàn chải trên phim sọ. - Trên điện di có Hb F cao và Hb E. - Về điều trị cắt lách có hiệu quả tốt hơn vì sẽ kéo dài khoảng cách giữa các đợt huyết tán và hạn chế số lần phải truyền máu. 6. Bệnh thiếu men G6PD 6.1. Dịch tễ học Là bệnh TMHT di truyền thường gặp. Bệnh di truyền theo nhiễm sắc thể giới tính X kiểu lặn. Vùng dịch tễ: nhiệt đới, cận nhiệt đới như Phi châu, Nam Mỹ, Á châu. Theo Trung tâm Truyền máu và Huyết học tỷ lệ thiếu máu G6PD ở người Việt Nam là 2,28%, thiếu men G6PD chiếm 15 – 20% trường hợp thiếu máu huyết tán. 6.2. Cơ chế gây bệnh Sự chuyển hóa glucose trong HC: theo 2 con đường - 90% theo đường yếm khí (Embden Meyerhof). - 10% theo đường hiếu khí, cho ra glutathion là chất bảo vệ màng HC. Đặc điểm men G6PD: - Vai trò men G6PD: NAPDH  GSH :bảo vệ màng HC - Cấu trúc men G6PD: có ở tất cả tế bào, giảm khi HC già. - T1/2 = 60 ngày. Cấu trúc là chuỗi đơn 515 aa, TLPT 59.000 dalton. HC bị thiếu men G6PD khi gặp chất có tính oxit như nhiễm trùng, thuốc, đậu favar sẽ bị thiếu GSH hậu quả là các proteins có chứa sulfhydryl của hồng cầu sẽ bị oxit hóa và làm biến chất globin, các globin biến chất này sẽ gắn vào màng tế bào được xem như là thể Heinz... Ngoài ra còn phản ứng trực tiếp oxit hóa của nhóm sulfhydryl ở màng tế bào sẽ gây kết cụm các chất polypeptide của màng làm hồng cầu bị biến đổi và dễ vỡ. 6.3. Di truyền học: Gen sản xuất G6PD nằm trên NST giới tính X (Xq28). Bệnh thiếu G6PD xảy ra do di truyền theo dịnh luật mendel hay bất động của NST X gt. Độ nặng của bệnh tùy vào mức độ giảm men của từng nhóm chủng tộc, người gốc Phi Châu thì thường nhẹ (10 – 15%) người Phương Đông thì nặng vừa và nặng nhất là người Địa Trung Hải. Các yếu tố thuận lợi gây huyết tán: - Thuốc: + Chống sốt rét: Primaquine, Pamaquine, Chloroquine + Giảm đau: Aspirine, Phenacetine 8 + Sulfonamide: Sulfanilamide, Sulfapirydine, Sulfadimidim + Những thuốc khác:  Naphthol, Stibophen, Niridazole, Nitrofuratoin, Furazolidone, Naphthalene, Probenecid Dimercaprol (BAL) - Đậu Fava: + Cấu trúc đậu: có vicine, convicine  gốc tự do . + Đặc điểm huyết tán: dùng lượng lớn, đậu sống, đậu non - Nhiễm trùng: Do lysosome của BC phóng ra peroxides tiêu vi khuẩn & độc cho màng HC. 6.4. Các thể lâm sàng: BỆNH THIẾU MEN G6PD THỂ THIẾU MÁU HUYẾT TÁN CẤP - Lâm sàng: + Xuất hiện cấp tính 24 - 48 g sau dùng thuốc + Diễn tiến đột ngột: bứt rứt, li bì hay hôn mê, có thể sốt, ói đau bụng. + Huyết tán cấp: tiểu Hb trong vòng 6 - 24 giờ, vàng da. + Thiếu máu cấp: da xanh, nhịp tim nhanh, gan lách có thể to. + Diễn tiến huyết tán nặng: có thể suy thận hay suy tim + Diễn tiến thuận lợi sau ngưng tiếp xúc thuốc: bệnh tự giới hạn. - Xét nghiệm: + Huyết tán cấp: Hb niệu (+), Haptoglobin, Methalbumin, Thể Heinz (+). + Thiếu máu cấp: Hb , HC đẳng sắc, đẳng bào. + Hồng cầu lưới tăng - Chẩn đoán: + Có yếu tố kích động: thuốc, nhiễm trùng (viêm gan siêu vi), thức ăn (đậu fava) + Lâm sàng: huyết tán cấp sau dùng thuốc. + Có nguồn gốc địa lý & gia đình + Xét nghiệm:  Thiếu máu huyết tán: Hb niệu, thể Heinz + reticulocyte.  Xác định chẩn đoán: định lượng men G6PD < 30% bình thường. + Chẩn đoán phân biệt các bệnh thiếu máu huyết tán khác:  Thiếu máu huyết tán miễn dịch: test Coombs (+)  Sốt rét: dịch tễ & KSTSR (+)  Hội chứng tăng ure máu (HUS): thiếu máu, suy thận cấp, US THỂ VÀNG DA SƠ SINH DO THIẾU MEN G6PD - Lâm sàng: + Vàng da từ ngày 2 - 3 sau sanh + Vàng da nhiều hơn thiếu máu + Vàng da có thể nhẹ hoặc rất nặng như vàng da nhân - Yếu tố nguy cơ: + Chức năng gan chưa ổn định để chuyển hoá Hb  vàng da sinh lý quá mức. + Tiếp xúc với các chất oxit hoá ngay sau trước hoặc sau sanh. THỂ THIẾU MÁU HUYẾT TÁN BẨM SINH HC KHÔNG HÌNH CẦU 9 (PHÂN LOẠI THEO WHO = LỚP 1G6PD) - Lâm sàng: + Lý do vào viện: vàng da không rõ nguyên nhân hay sạn mật + Thiếu máu mãn: nhẹ hoặc nặng + Huyết tán mãn: vàng da, sạn mật, lách to . - Tiền sử: vàng da sơ sinh, có thể có tiền căn thay máu hay chiếu đèn. - Xét nghiệm: + Thiếu máu: Hb , MCV , HC không hình cầu. + Huyết tán mãn: HC lưới , Bilirubin , Haptoglobin , LDH  - Chẩn đoán: sau loại trừ NN thiếu máu HT + Di truyền + chủng tộc. PHÂN LOẠI G6PD THEO WHO: LỚP LÂM SÀNG HOẠT ĐỘNG MEN SO VỚI BT (%) I Nặng, hiếm, thiếu máu huyết tán mạn (CNSHA) < 10 II Nặng, cơn huyết tán cấp, từng đợt (AHA). Gồm: G6PD Địa Trung hải, và G6PD Union (Phi, TBN, Ý) < 10 III Nhẹ & trung bình, có cơn huyết tán cấp sau dùng thuốc hay bị nhiễm trùng. Gồm: G6PD A- (Mỹ gốc phi); G6PD Mahidol (ĐNA) 10 – 60 IV Không huyết tán :gồ