Bài giảng Thuốc trị sốt rét

ThS. Tr ần Ng ọc Châu Gi ảng viên Đạ i h ọc Y D ượ c TP. H ồ Chí Minh Sốt rét: Mỗi năm gây tử vong khoảng 1-3 triệu người và gây bệnh ở khoảng 300-500 triệu người trên tồn cầu Bệnh Truyền Nhiễm Ph ân b ố c ủa s ốt rét trên th ế gi ới v ới các vùng cĩ Plasmodium falciparum đề kháng với các thu ốc đượ c dùng trong điều tr ị s ốt rét chloroquin v à sulphadoxin- pyrimethamin (Nature 2002) Nguyên nhân gây bệnh SR: do Plasmodium spp Do 1 trong 4 loại ký sinh trùng • Plasmodium falciparum • Plasmodium vivax • Plasmodium malariae • Plasmodium ovale Ở nước ta loài thường gây bệnh là P. falciparum (khoảng 80 – 85%) và P. vivax Chu trình phát triển của Plasmodium spp Chu trình phát triển của Plasmodium spp Chu trình phát triển của Plasmodium spp Chu trình phát triển của Plasmodium spp Chu trình phát triển của Plasmodium spp Triệu chứng lâm sàng điển hình của bệnh sốt rét • Bệnh nhân lên cơn rét run đột ngột hoặc có cảm giác gai rét ớn lạnh 1-2 giờ. Sau đó chuyển sang sốt nóng. • Sốt nóng lên tới 39-40 oC kéo dài 2-4 giờ sau đó mồ hôi toát ra nhiệt độ hạ dần, 2- 3 giờ sau người bệnh trở lại bình thường. • Cơn sốt diễn ra có chu kỳ: cách nhật hay cách 2 ngày tuỳ theo loại ký sinh trùng Thuốc • Thuốc chữa sốt rét có nhiều loại, tác dụng trên những giai đoạn phát triển khác nhau của ký sinh trùng sốt rét, nhưng không có thuốc nào tác dụng trên mọi giai đoạn phát triển của chúng. • Phải chọn thuốc có tác dụng tốt nhất và chắc chắn không bị ký sinh trùng sốt rét kháng lại. Chu trình bào t ử sinh Thuốc Mu ỗi Thoa trùng Giao t ử Thu ốc di ệt t ế bào Mu ỗi Đố t Giao bào Th ể phân li ệt trong t ế bào gan Th ể t ư dưỡ ng non (Th ể nh ẫn) Thu ốc di ệt th ể ng ủ Th ể phân li ệt t ự do 3i Th ể ng ủ (đượ c phĩng thích) Th ể t ư dưỡ ng (hypnozoite) tr ưở ng thành Chu trình Chu trình Th ể phân li ệt ngo ại h ồng c ầu hồng c ầu trong h ồng c ầu Thu ốc di ệt t ế bào - Tác dụng lên thể tiền hồng cầu ( P. falciparum), dùng dự phịng căn nguyên : proguanil Thu ốc di ệt th ể ng ủ -Tác dụng lên thể ngồi hồng cầu của Plasmodium spp, chống tái phát , điều trị tiệt căn : primaquin Chu trình bào t ử sinh Thuốc Mu ỗi Thoa trùng Giao t ử Thu ốc di ệt t ế bào Mu ỗi Đố t Giao bào Th ể phân li ệt trong t ế bào gan Th ể t ư dưỡ ng non (Th ể nh ẫn) Thu ốc di ệt th ể ng ủ Thu ốc di ệt th ể trong máu Th ể phân li ệt t ự do 3i Th ể ng ủ (đượ c phĩng thích) Th ể t ư dưỡ ng (hypnozoite) tr ưở ng thành Chu trình Chu trình Th ể phân li ệt ngo ại h ồng c ầu hồng c ầu trong h ồng c ầu Thu ốc di ệt th ể trong máu Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu (thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt - Các alcaloid quinquina: quinin - Các dẫn chất 4- amino quinolin: cloroquin - Artemisinin và dẫn chất - Các dẫn chất acridin: mepacrin - Dẫn chất sulfon: dapson - Dẫn chất sulfonamid - Các dẫn chất aryl-amino-alcol: 4 –quinoleinyl methanol: mefloquin 9-phenanthren methanol: halofantrin - Kháng sinh trị sốt rét: tetracyclin, clindamycin Chu trình bào t ử sinh Thuốc Mu ỗi Thu ốc làm ung giao bào Thoa trùng Giao t ử Thu ốc di ệt th ể giao bào Thu ốc di ệt t ế bào Mu ỗi Đố t Giao bào Th ể phân li ệt trong t ế bào gan Th ể t ư dưỡ ng non (Th ể nh ẫn) Thu ốc di ệt th ể ng ủ Thu ốc di ệt th ể trong máu Th ể phân li ệt t ự do 3i Th ể ng ủ (đượ c phĩng thích) Th ể t ư dưỡ ng (hypnozoite) tr ưở ng thành Chu trình Chu trình Th ể phân li ệt ngo ại h ồng c ầu hồng c ầu trong h ồng c ầu Thu ốc di ệt th ể giao bào -Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, khơng diệt giao bào của P.falciparum : quinin, cloroquin, mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, mefloquin - Diệt giao bào của P.falciparum: primaquin Thu ốc làm ung giao bào Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành nang trứng và thoa trùng, do đĩ ngăn bệnh lan truyền: primaquin, proguanil Phân loại theo tác dụng trị liệu 1. Thuốc điều trị cắt cơn sốt: Diệt thể vơ tính trong hồng cầu 2. Thuốc điều trị tiệt căn: Chống tái phát xa do diệt thể vơ tính ngồi hồng cầu / thể ngủ (tại mơ gan) của P.vivax, P.malariae và P.ovale 3. Thuốc dự phịng: Dự phịng cho cá thể khi vào vùng sốt rét do diệt thể vơ tính tiền hồng cầu , ngăn cản sự phát triển của KST ở giai đoạn hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan. 4. Thuốc chống lây lan cho cộng đồng: Diệt giao bào hoặc làm ung giao bào nên ngăn cản sự hình thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi . Phân loại theo nguồn gốc Thuốc thiên nhiên Thu ốc tổng hợp Quinin Nhĩm I: tác động nhanh Artemisinin
Amino 4-quinolein -Cloroquin -Amodiaquin
Amino-alcol : -Mefloquin -Halofantrin Nhĩm II: tác động chậm
Thuốc kháng acid folinic - Proguanil - Pyrimethamin
Thuốc kháng acid folic - Sulfon - Sulfamid Quinin và các muối Nguồn gốc Là alcaloid của vỏ cây Cinchona sp. Rubiaceae được sử dụng dưới nhiều dạng muối. Quinin sulfat Quinin hydroclorid Quinin dihydroclorid Tác dụng - Diệt ký sinh trùng sốt rét trong hồng cầu cả 4 loài Plasmodium , kể cả loài đã kháng cloroquin - Không có tác dụng với thể vô tính ngoài hồng cầu và giao bào của P. falciparum - Hạ nhiệt, kích thích tiêu hóa. Quinin và các muối Chỉ định Điều trị sốt rét, cơn sốt rét Tác dụng phụ -Dùng kéo dài gây ù tai, nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, đau bụng, tiêu chảy, loạn thị giác -Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, thiểu năng tuần hòan. -Tăng co bóp tử cung
sảy thai. Chống chỉ định -Huyết cầu tố niệu -Người mẫn cảm với quinin -Viêm thần kinh thị giác Quinin và các muối Dạng thuốc - Viên nén : 250mg - Ống tiêm 250mg/2ml, 500mg/2ml - Ống tiêm tĩnh mạch 650mg/5ml (quinoserum) Cách dùng - Uống: người lớn : 1,0 - 1,5g/ngày x 5 –7 ngày - Uống: trẻ em : 30mg/kg/ngày, chia 2–3 lần x 7 ngày - Tiêm bắp: 30mg/kg/ngày x 5 ngày. - Tiêm tĩnh mạch: truyền dịch với dung dịch glucose 5% với liều 5-10mg/kg/ngày ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Artemisinin là hoạt chất chính của cây Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao (Artemisia annua L.), Họ Cúc (Asteraceae) Tên khác : qinghaosu (thanh hao tố) ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Tác dụng Tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của P. falciparum nhanh và mạnh và đặc biệt Chỉ định cho P. falciparum kháng thuốc. Chỉ định - Sốt rét thể não - Sốt rét đã biến chứng - Sốt rét do P. falciparum kháng thuốc. Tác dụng phụ: do thuốc thải trừ nhanh nên ít độc. ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT Dạng thuốc Viên nén 250mg (artemisinin ), 50mg (artesunat) Tiêm (natri artesunat): lọ 60mg bột tinh khiết trắng + 1ml Na bicarbonat 5%. Cách dùng Viên: + Người lớn: 500mg/ngày x 2 lần/ngày x5 ngày. + Trẻ em: 20mg/kg x 5 ngày Tiêm: Pha ống dung môi Na bicarbonat vào lọ bột. Sau đó thêm vào 5,4ml glucose 5% để hàm lượng mỗi ml có 10mg artesunat →→→ tiêm tĩnh mạch chậm. + Người lớn: 1,2 mg/kg mũi tiêm đầu tiên. Sau đó lập lại 4, 24, 48 giờ sau, mỗi lần tiêm 60mg. + Trẻ em: 1,5mg/kg với khoảng cách thời gian như người lớn Biệt dược CLOROQUIN Nivaquin, Delagyl, Aralen, Resochine Tác dụng - Trị sốt rét tổng hợp diệt cả 4 loài Plasmodium trong hồng cầu, nhưng nhiều chủng P. falciparum đã kháng cloroquin -Diệt amib gan (thường phối hợp với dehydroemetin) không tác dụng trên lỵ amib ở ruột. -Trị Lupus đỏ, viêm khớp dạng thấp Chỉ định -Phối hợp với primaquin điều trị tiệt căn, chống tái phát sốt rét do P. vivax -Chữa trị và phòng bệnh sốt rét (đặc biệt sốt rét cơn) -Aùp xe gan do amib -Lupus đỏ, viêm khớp dạng thấp. Biệt dược CLOROQUIN Nivaquin, Delagyl, Aralen, Resochine Tác dụng phụ -Đau đầu, rối loạn tiêu hóa, rối loạn thị giác (nhìn đôi, nhìn mờ, loạn sắc) rối loạn tâm thần (chóng mặt, bồn chồn) -Phạm vi an toàn của cloroquin hẹp : + Liều điều trị 10mg/kg thể trọng + Liều độc 20mg/kg thể trọng + Liều chết 30mg/kg thể trọng -Dị ứng da Chống chỉ định -Vùng có P. falciparum kháng cloroquin -Cơ địa dị ứng -Bệnh võng mạc Biệt dược CLOROQUIN Nivaquin, Delagyl, Aralen, Resochine Thận trọng : - Rối loạn tiêu hóa - Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch - Tiêm cho trẻ < 5 tuổi Dạng thuốc: - Viên 100mg, 300mg - Tiêm 5ml có 100mg, 200mg và 300mg Biệt dược CLOROQUIN Nivaquin, Delagyl, Aralen, Resochine Cách dùng Dự phòng sốt rét: đối với vùng ký sinh trùng sốt rét chưa kháng thuốc: 500mg/tuần, trong 6 tháng đầu mới vào vùng sốt rét. Chữa sốt rét * Cắt cơn sốt -Uống : + Người lớn : 500mg/ngày x5 ngày + Trẻ em : 10mg/kg/ngày x5 ngày -Tiêm bắp (IM) : + Người lớn : 300mg /ngày x5 ngày + Trẻ em : 5mg/kg/ngày x5 ngày * Điều trị tiệt căn, chống tái phát (P. vivax) Cloroquin 5 –10 mg/kg + Primaquin 0,5mg/kg trong 5 ngày Chữa Lupus đỏ và viêm đa khớp : 300mg/ngày Amib gan : 600mg/ngày x 2 ngày, sau đó 300mg /ngày x 3 tuần. Biệt dược MEFLOQUIN Lariam (viên 250mg, 50mg) Tác dụng -Hiệu lực thể vô tính trong hồng cầu của các loại Plasmodium . -Hiệu lực trên ký sinh trùng sốt rét kháng lại cloroquin, proguanil, pyrimethamin và pyrimethamin + sulfamid. Chỉ định Điều trị và dự phòng sốt rét do P. falciparum và các chủng kháng thuốc Biệt dược MEFLOQUIN Lariam (viên 250mg, 50mg) Tác dụng phụ -Chóng mặt, buồn nôn, nôn -Đau bụng, chán ăn, tiêu chảy -Lo sợ, rối loạn tâm thần, lú lẫn -Rối loạn thị giác, thính giác Chống chỉ định -Mẫn cảm với thuốc -Động kinh, tiền sử tâm thần, rối loạn chức năng tim, gan, thận -Phụ nữ có thai (3 tháng đầu thai kỳ) -Trẻ < 15 kg. Cách dùng Uống với lượng lớn nước lọc vào bữa ăn Biệt dược MEFLOQUIN Lariam (viên 250mg, 50mg) •Dự phòng: khi lưu trú ở vùng sốt rét < 3 tháng. -Nhịp uống : + Lần đầu : trong 1 tuần trước khi đến vùng SR + Tiếp theo : uống hàng tuần vào ngày nhất định + Lần cuối : 4 tuần sau khi rời vùng sốt rét. -Cách dùng Tuần đầu tiên : + Người lớn : 250mg/lần + Trẻ em : 100-200mg/lần Các tuần lễ sau: 250mg/tuần Biệt dược MEFLOQUIN Lariam (viên 250mg, 50mg) Điều trị : sử dụng trong 1 ngày theo phác đồ : Đối tượng 60 KG Cân nặng Bệnh nhân chưa có 3 viên 250mg 3 viên 250mg miễn dịch . 2 viên 250 mg 2 viên 250 mg (8-12 (8–12 giờ sau) giờ sau ) 1 viên 250mg (8-12 giờ sau) Bệnh nhân được miễn 3 viên 250mg 3 viên 250mg liều dịch 1 phần. liều ban đầu ban đầu 1 viên 250mg (8-12 giờ sau) Trẻ em 15- 45kg 25mg /kg 1 liều duy nhất Biệt dược MEFLOQUIN Lariam (viên 250mg, 50mg) Diệt thể phân liệt trong máu của cả 4 lồi Plasmodium, đặc biệt đối với P.falciparum đã kháng cloroquin và kháng nhiều thuốc SR khác. Dùng điều trị SR với liều duy nhất. Nên dùng phối hợp với thuốc khác để tránh bị kháng Fansimef: Mefloquin + Fansidar Hiện nay đã xuất hiện một số chủng P. falciparum kháng mefloquin và cĩ sự kháng chéo với halofantrin và cloroquin. Biệt dược HALOFANTRIN Halfan Tác dụng Thuốc diệt thể phân liệt trong hồng cầu của các loài Plasmodium , đặc biệt với chủng P. falciparum đa kháng thuốc. Ít hiệu lực với chủng đã kháng mefloquin Chỉ định: điều trị các cơn sốt rét do P. falciparum ở vùng đề kháng với cloroquin Tác dụng phụ: Buồn nôn, khó chịu thượng vị Tiêu chảy, nhức đầu, ngứa. Chống chỉ định: có thai, nuôi con bú Cách dùng: -Viên 250 mg -Hỗn dịch uống chai 45 ml có 5%, 25mg/kg chia 3 lần/ngày cách khoảng 6 giờ Biệt dược Primaquin Winthrop Tác dụng: Diệt giao bào cuả các chủng Plasmodium, đặc biệt là P. falciparum , dùng để chống lây lan
1 liều Diệt KST sốt rét thời kỳ ngồi hồng cầu (Diệt thể tiềm ẩn ) của P.vivax, P.malariae, dùng điều trị tiệt căn, chống tái phát
T1/2 ngắn = 4–6 h, dùng mỗi ngày trong 14 ngày. Chỉ định: - Chữa trị tận gốc bệnh sốt rét do Plasmodium vivax và P. malariae. - Điều trị dự phòng chống lây Biệt dược Primaquin Winthrop Tác dụng phụ -Buồn nôn,nôn. -Đau vùng thượng vị và co rút bụng, giảm bạch cầu, thiếu máu tan huyết (nước tiểu sẫm lại). Chống chỉ định -Bệnh lý giảm bạch cầu hạt (viêm thấp khớp, lupus đỏ) -Phụ nữ có thai -Trẻ < 3 tuổi -Người thiếu men G6PD Biệt dược Primaquin Winthrop Cơ chế tác dụng: chưa biết rõ ràng Nhưng cơ chế gây độc: liên quan đến chất trung gian của primaquin là dẫn chất quinolin-quinon
chất oxy hố khử chuyển vận điện tử, cĩ khả năng tác động như chất oxy hĩa làm giảm nồng độ glutathion dự trữ trong gan
cơ chế tái sinh NADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khử glutathion đã bị oxy hĩa), hồng cầu bị tan huyết gây methemoglobin.
Những người thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD rất cần để tái tạo NADPH) rất nhạy cảm với primaquin
Chống chỉ định Biệt dược Primaquin Winthrop Cách dùng Viên có 26,3mg dạng phosphat tương ứng 15 mg dạng base. -Điều trị tiệt căn chống tái phát sốt rét do P. vivax va ø P. malariae: 0,5mg (dạng base)/kg/ngày trong 5 ngày, phối hợp với cloroquin -Điều trị dự phòng sốt rét chống lây lan do P. falciparum : 0,5mg (dạng base)/kg/ngày. Chỉ dùng một ngày cuối trong các phác đồ điều trị sốt rét phối hợp với các thuốc khác để diệt giao bào. Không dùng riêng để dự phòng sốt rét cho người chưa có miễn dịch. Biệt dược Proguanil Paludrin Tác dụng -Hoạt tính chống các dạng tiền hồng cầu trong gan. -Có tác dụng với ký sinh trùng sốt rét trong máu nhưng yếu. Chỉ định -Dự phòng sốt rét cho phụ nữ có thai. -Dự phòng cho những người chưa có miễn dịch và có nguy cơ dễ nhiễm bệnh sốt rét. Biệt dược Proguanil Paludrin Tác dụng phụ -Đôi khi bị loét miệng; - Dùng liều cao gây RLTH Chống chỉ định Không dùng thuốc ở các vùng ký sinh trùng sốt rét đã kháng lại proguanil hoặc pyrimethamin (đề kháng chéo). Cách dùng: viên nén 100mg -Người lớn: 200mg/ngày – hàng ngày, trước và sau khi rời vùng sốt rét. -Trẻ em: < 1 tuổi : 25mg/ngày; 1-5 tuổi: 50mg/ngày; 6-12 tuổi: 100mg/ngày Biệt dược Proguanil Paludrin Proguanil: Khơng dùng trong điều trị SR. Chỉ dùng khi khơng thể sử dụng thuốc khác. Thuốc dự phịng phụ nữ cĩ thai, trẻ em, người chưa miễn dịch (du khách) đến vùng sốt rét kháng cloroquin (Malaria CQR) Chất kháng chuyển hố (antimetabolites) Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolic) Sulfamid và sulfon ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của Plasmodium PABA + acid glutamic + acid folic pteridin dưới tác động của men dihydropteroat synthetase (DHPS ) Người khơng tự tổng hợp được acid folinic acid folic Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic) Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolat reductase (DHFR ) của Plasmodium
Ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic
Ức chế tổng hợp ARN và ADN Chất kháng chuyển hố (antimetabolites) Chất kháng folic (antifolic) = kháng DHPS Dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin Dẫn chất sulfon: dapson Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim Phối hợp chất ức chế chuyển hĩa (DHPS và DHFR) Fansidar ® = sulfadoxin + pyrimethamin Kháng sinh trị sốt rét TETRACYCLIN VÀ DOXYCYCLIN Đặc biệt tác dụng trong các cơn sốt rét do các dòng P . falciparum kháng thuốc và kháng 1 phần với quinin. Do tác dụng chậm nên dùng chung với quinin để có tác dụng nhanh. Tác dụng phụ chính : trên xương và răng Chống chỉ định Phụ nữ có thai Trẻ em dưới 8 tuổi Cách dùng •Trị sốt rét chống lại các dòng P. falciparum kháng thuốc. -Tetracyclin: 250mg mỗi 6 giờ x 7–10 ngày -Doxycyclin: 200mg/ngày x 7 ngày •Dự phòng sốt rét -100mg/ngày, uống hàng ngày, dùng thích hợp trong thời gian ngắn Sử dụng thuốc Artesunat, là thuốc chủ yếu sử dụng trong phác đồ phối hợp điều trị sốt rét của WHO. Mang lại hiệu quả và nhanh. Sốt rét ác tính Vấn đề bào chế dạng IV dùng cho điều trị sốt rét nặng (kết hợp với doxycyclin / clindamycin) . Cạn kiệt nguồn nguyên liệu Xuất hiện dịng đề kháng Artemisinin. Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin Quinin: vẫn cịn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng (sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp với doxycyclin or clindamycin) Sử dụng thuốc Mefloquin sử dụng riêng lẻ khơng cịn hiệu quả ở vùng Đơng Nam Á và cần thiết phải phối hợp với artesunat Kết hợp giữa chất ức chế chuỗi hơ hấp atovaquon và proguanil cho ra hiệu quả trong điều trị cũng như dự phịng nh ưng mắc tiền Primaquin, 8-aminoquinolin, là thuốc chống tái phát duy nhất thể ngủ P. vivax và P. ovale . Cũng sử dụng trong phịng bệnh nhưng cần chú ý đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân thiếu enzym glucose-6-phosphate-dehydrogenase G6PD Phịng ngừa  Tiêu diệt muỗi  Ngủ trong mùng  Uống thuốc dự phịng :  Cloroquin  Proguanil+cloroquin  Mefloquin