Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3, 4 - Dihydropyrimidine - 2 - one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính

mol) và urea hoặc thiourea (11 mmol) trong hỗn hợp [cmmim][BF4] và [bmim][BF4] (2:1, 2 g) tiến hành siêu âm ở 30 ºC. Khi hoàn thành các phản ứng sản phẩm được đổ vào nước đá và khuấy trong 15-20 phút. Chất rắn tách ra được lọc và rửa lại với nước, ethanol đến khi sạch [3]. + Sơ đồ phản ứng H2N NH2 X OEt O O R H O R=1a-o N H NH R X EtOOC X=O,S EAA 2a-o 30 oC, )))) 30-70 min Hình 4. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm + Kết quả Kết quả thu được khi thực hiện với tỉ lệ và thời gian khác nhau thu được trong Bảng 1. Bảng 1: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion Stt [cmmim][BF4]: [bmim][BF4] (v/v) Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 1:0 60 83 2 3:1 55 90 3 2:1 40 96 4 1:1 50 92 5 0:1 60 81 2.2.3.2 Dùng xúc tác acid trichloroacetic trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (1 mmol), alkyl acetoacetate (1 mmol), urea (1 mmol) và acid trichloroacetic (0,032 g, 20 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hoàn thành các phản ứng, chất rắn được tạo thành ở nhiệt độ phòng và cho tiếp 5 ml ethanol vào. Xúc tác được thu hồi bằng cách lọc [24]. + Sơ đồ phản ứng 6 R2 O O + + R1 H O N H NH R1 X solvent-free, 70 oC Cl3CCOOH O R2H2N X NH2 Hình 5. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác trichloroacetic trong điều kiện không dung môi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và dẫn xuất thu được trong Bảng 2. Bảng 2: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloroaxetic trong điều kiện không dung môi Stt R1 R2 X Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 C6H5 OEt O 4 85 2 4-ClC6H4 OEt O 9 92 3 4-HOC6H4 OEt O 40 90 4 4-BrC6H4 OEt O 11 90 5 4-NO2C6H4 OEt O 5 85 6 4-MeOC6H4 OEt O 20 95 2.2.3.3 Dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng + Cách tiến hành Hỗn hợp chất tham gia phản ứng gồm: acylal (1 mmol), urea (1,5 mmol), FeCl3.6H2O (1 mmol) được cho phản ứng trong lò vi sóng trong thời gian 15 phút. Sau khi phản ứng kết thúc làm sạch với nước và kết tinh sản phẩm lại bằng dung môi ethanol 70 % [16]. + Sơ đồ phản ứng OEt O O + + N H NH R X MW O EtO H2N X NH2 FeCl3.6H2O R OAc OAc Hình 6. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng + Kết quả Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng được thể hiện trong Bảng 3. 7 Bảng 3: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sóng Stt R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 4-CH3C6H4 O 88 4 4-MeO-C6H4 O 76 5 4-ClC6H4 S 60 6 4-CH3C6H4 S 68 7 4-CH3OC6H4 S 55 2.2.3.4 Dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (3 mmol), alkyl acetoacetate (4,5 mmol), urea (6 mmol) và Cu(NO3)2.3H2O (2-10 % mol) được khuấy ở 70 o C. Sau khi hoàn thành các phản ứng, chất rắn tạo thành được cho tiếp 10 ml H2O vào khuấy và hòa tan trong 10 phút. Sản phẩm được rửa lại với nước [11]. + Sơ đồ phản ứng R2 O O ++ R1 H O N H NH R1 O Cu(NO3)2.3H2O O R2 H2N O NH2 solvent-free, 70 oC Hình 7. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất thu được trong Bảng 4. Bảng 4: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện không dung môi. Stt R1 R2 Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 C6H5 OEt 40 93 2 4-MeO-C6H4 OEt 40 94 3 4-CH3-C6H4 OEt 30 93 4 4-Cl-C6H4 OEt 50 95 5 4-NO2-C6H4 OEt 40 96 6 3-NO2-C6H4 OEt 40 89 8 2.2.3.5 Dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (10 mmol), alkyl acetoacetate (10 mmol), urea (15 mmol) và montmorillonite KSF (0,5 g) được khuấy ở 130 oC trong vòng 48 h. Sản phẩm tạo thành được kết tinh lại với ethanol, xúc tác được thu hồi bằng cách lọc nóng với ethanol và tái sử dụng được 2 lần với hiệu suất 80-81% [10]. + Sơ đồ phản ứng R'' R' O O ++ R H O N H NH R OR' KSF, 130 oC O R'' H2N O NH2 solvent-free, 48h Hình 8. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất được tóm tắt trong Bảng 5. Bảng 5: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi. Stt R R1 R2 Hiệu suất (%) 1 C6H5 CH3 OEt 82 2 4-MeO-C6H4 CH3 OEt 79 3 4-OH-C6H4 CH3 OEt 88 4 4-Cl-C6H4 CH3 OEt 76 5 C6H5-CH=CH CH3 OEt 70 6 C6H5 CH3 CH3 74 2.3 Về xúc tác 2.3.1 Khoáng sét 2.3.1.1 Khái niệm Hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) định nghĩa khoáng sét là những phyllosilicate, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp. 9 Khoáng sét được hình thành do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác dụng của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Thành phần chính bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn khoáng sét được tìm thấy dưới dạng hạt mịn và có khả năng hấp phụ nước trở thành vật liệu có tính dẻo. 2.3.1.2 Cơ cấu lớp 2:1 Cơ cấu lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng gồm 6 ô bát diện và 8 ô tứ diện, 2/3 nhóm hydroxyl của tấm bát diện được thay thế bởi các nguyên tử oxi nằm trên đỉnh của tấm tứ diện. Hình 9. Cơ cấu lớp 2:1 Ooct: tâm anion bát diện T: cation tứ diện Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện Ob: oxigen tại đáy tứ diện 2.3.2 Về Montmorillonite 2.3.2.1 Khái niệm Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phyllosilicate rất mềm thuộc họ smectite, được phát hiện năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, nhưng nó cũng được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau. MMT là thành phần chính của bentonite (chiếm khoảng 80-90% theo khối lượng của bentonite) [5][19]. 2.3.2.2 Cấu trúc Gồm 2 tấm tứ diện kẹp 1 tấm bát diện (khoáng sét 2:1). Mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm [20]. Cấu trúc được minh họa trong Hình 10. 10 Hình 10. Mô hình cấu trúc không gian của MMT 2.3.2.3 Tính chất vật lý 2.3.2.3.1 Trạng thái tự nhiên MMT tồn tại ở dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, thường có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lụckhi sờ cảm thấy nhờn và trơn [18]. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc khi thay đổi môi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp [12]. 2.3.2.3.2 Tính trao đổi ion [Si4O10] 4- - Si 4+ + Al3+ (Fe3+) [AlSi3O10] 5- Nguyên nhân tạo ra khả năng này là do sự thay thế đồng hình cation Si4+ bằng Al3+ trong mạng tứ diện hay Al3+ bởi Mg2+ (Fe 2+ ) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+chính các điện tính sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng cation khác, có thể tạo ra nhiều loại MMT có tính chất khác nhau, phù hợp với yêu cầu của người sử dụng [18]. Khả năng tao đổi cation (Cation Exchange Capacity-CEC) của MMT thay đổi trong một khoảng rộng từ 80-140 meq/100 g. 11 Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M + >M 2+ >M 3+ . Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+>Na+>K+>Mg2+>Ca2+>Fe2+>Al3+ [18]. 2.3.2.3.3 Khả năng hấp phụ Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên kết với nước [4]. Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ xảy ra trên bề mặt ngoài của MMT [14]. 2.3.2.4 Tính chất hóa học MMT có công thức hóa học: (Na,Ca)0.33(Al,Mg)2(Si4O10)(OH)2.nH2O. Tính chất đặc biệt của MMT là có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ nhờ vào độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si 4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg 2+ . Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl (-OH) có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted [19]. 12 3. THỰC NGHIỆM 3.1 Điều chế xúc tác 3.1.1 Tinh chế montmorillonite Đất sét thô được nghiền sơ hòa tan vào nước với nồng độ 4 %, sau đó thêm vào (NaPO3)6 5 % với tỷ lệ 5 ml dung dịch (NaPO3)6 cho 20 g đất sét khô. Hỗn hợp được khuấy liên tục trong 24 h, sau đó tiến hành sa lắng. Thời gian và khoảng cách thu lớp huyền phù được tính theo định luật sa lắng Stock. Lớp huyền phù hút ra được sấy, nghiền mịn qua rây 80 mesh [1]. Kí hiệu LDTC. 3.1.2 Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite tinh chế Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4 có nồng độ 30% trong 4 h tại nhiệt độ 70 o C. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu Büchner tới khi hết ion SO4 2- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ 110 o C. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh [1]. 3.1.3 Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid Thêm từ từ 3 g montmorillonite hoạt hóa acid vào 100 ml dung dịch muối CuSO4 1 M, khuấy từ trong 5 h ở nhiệt độ phòng. Chất rắn sau đó được lọc, rửa sạch dung dịch CuSO4, sấy khô và nghiền mịn thu được xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion Cu2+, ký hiệu Cu2+_Mont. Phương pháp này được áp dụng cho một số muối vô cơ khác để trao đổi những cation khác. Ký hiệu chung là Mn+-Mont [1]. 3.1.4 Phương pháp nung xúc tác montmorillonte đã trao đổi cation Nung xúc tác M n+ _Mont ở các nhiệt độ khác nhau: 100 oC, 200 oC, 300 oC, 400 oC và 500 oC. Xúc tác sau khi thu được, được kiểm tra khả năng tái sử dụng như mục 3.4, xúc tác này được kí hiệu Mn+_Mont_nung. 3.2 Điều chế 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) Cho vào bình phản ứng 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg M n+ _Mont_nung. Hỗn hợp được trộn đều, thực hiện phản ứng tại 100 oC. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hòa trong ethanol nóng, lọc xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung môi dưới áp suất thấp, chất rắn kết tinh lại trong ethanol thu được sản phẩm DHPM tinh khiết. 13 3.3 Quá trình tối ưu hóa Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong 120 phút ở nhiệt độ 100 oC. Các yếu tố được tiến hành tối ưu:  Khảo sát xúc tác sử dụng Giữ cố định điều kiện phản ứng ban đầu, thay đổi lần lượt các xúc tác Mn+ Mont_nung.  Tối ưu hóa thời gian Sử dụng xúc tác đã tối ưu, tiến hành thay đổi thời gian phản ứng từ 90-360 phút. Các điều kiền phản ứng khác không đổi.  Tối ưu hóa nhiệt độ Tiến hành phản ứng với xúc tác và thời gian tối ưu. Thay đổi nhiệt độ phản ứng từ 80-120 oC, các điều kiện phản ứng khác không thay đổi.  Tối ưu hóa tỉ lệ chất tham gia phản ứng Giữ cố định xúc tác, nhiệt độ và thời gian đã tối ưu, tiến hành thay đổi tỉ lệ các chất tham gia phản ứng. Khối lượng xúc tác 100 mg.  Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Cố định các điều kiện đã tối ưu: xúc tác, nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ chất tham gia phản ứng. Tiến hành thay đổi khối lượng xúc tác từ 50-250 mg. 3.4 Phương pháp tái sử dụng xúc tác Xúc tác thu được sau quá trình lọc nóng được rửa lại bằng ethanol nóng, sấy khô tại 110 oC. Chất rắn sau đó được nghiền mịn qua rây 80 mesh, xúc tác này được sử dụng cùng điều kiện tối ưu ban đầu để nghiên cứu khả năng tái sử dụng. 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhóm thế bằng cách: Thay đổi 4-methylbenzaldehyde bằng benzaldehyde và các dẫn xuất khác của benzaldehyde như 4-methoxybenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4- chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde. 14 3.6 Xác định cơ cấu các sản phẩm Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR). 3.7 Xác định cơ cấu xúc tác Xúc tác điều chế được xác định bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X. 15 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 Xác định thành phần khoáng sét của đất sét Lâm Đồng Phổ đồ nhiễu xạ tia X của mẫu montmorillonite tinh chế cho thấy các mẫu chứa chủ yếu khoáng sét: montmorillonite, illite, kaolinite và quartz (Hình 11). Phổ đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu montmorillonite được trình bày trong Phụ Lục 1. Hình 11. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MMT tinh chế Vị trí mũi các khoáng sét trên phổ đồ của được trình bày trong Bảng 6. Bả g 6. Vị trí các mũi khoáng sét Stt Khoáng sét 2Ɵ 1 Montmorillonite 6-7 2 Illite 9 3 Kaolinite 12,5 4 Quartz 27 16 4.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) 4.2.1 Sơ đồ tổng hợp N H NH CHO R OH3C EtOOC R Mn+_Mont_nung 1 2 3 OEt O O + + H2N O NH2 4 Hình 12. Sơ đồ tổng hợp chất DHPM dùng xúc tác Mn+_Mont_nung Sử dụng R=CH3 đối với các quá trình 4.2-4.7 Riêng với quá trình 4.2.3, dùng R=H. 4.2.2 Khảo sát xúc tác sử dụng Điều kiện áp dụng khi tiến hành khảo sát xúc tác sử dụng là 1:2:3=1:1:1 (mmol), thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, lượng xúc tác là 100 mg với các chất xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion của 9 cation kim loại khác nhau lần lượt là: Na + , Ni 2+ , Mg 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Co 2+ , Cr 3+ , Al 3+ , Fe 3+ . Sau đó nung ở nhiệt độ bất kì, kí hiệu: Mn+_Mont_nung. Ở đề tài này chọn 300 oC, kí hiệu Mn+_M300. Kết quả được trình bày trong Bảng 7. Bả g 7. So sánh xúc tác trao đổi các cation khác nhau Stt Xúc tác (M n+ _M300) Hiệu suất (%) 1 - 20 2 Na + _M300 29 3 Ni 2+ _M300 33 4 Mg 2+ _M300 32 5 Cu 2+ _M300 35 6 Zn 2+ _M300 36 7 Co 2+ _M300 40 8 Cr 3+ _M300 36 9 Al 3+ _M300 36 10 Fe 3+ _M300 31 - Không sử dụng xúc tác Kết quả Bảng 7 cho thấy xúc tác trao đổi cation H+ bằng những cation kim loại tại điều kiện đã chọn cho hiệu suất tổng hợp DHPM đều không cao nhưng vẫn tốt hơn khi không sử dụng xúc tác (20 %). Xúc tác Co2+_M300 cho hiệu suất tổng hợp DHPM cao nhất (40 %). Vì vậy chọn mẫu xúc tác Co2+_M300 để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp DHPM. 17 4.2.3 Khảo sát nhiệt độ nung Tỉ lệ chất tham gia phản ứng (R=H) là 1:2:3=1:1:1, thời gian 150 phút, nhiệt độ 100 o C, xúc tác 100 mg (ứng với 2 mmol tác chất). Xúc tác Co2+_M300 được thay đổi nhiệt độ nung từ 100-500 oC. Kết quả thu được trong Bảng 8. Bảng 8. Khảo sát nhiệt độ nung. Stt Nhiệt độ nung (oC) Hiệu suất (%) 1 100 65 2 200 69 3 300 58 4 400 50 5 500 46 Hiệu suất phản ứng tăng từ 65 % lên 69 % khi tăng nhiệt độ nung từ 100 oC lên 200 oC. Khi tăng lên nhiệt độ cao hơn thì hiệu suất giảm (Bảng 8, thí nghiệm 3,4,5). Xúc tác này được kiểm tra khả năng tái sử dụng lần 1 để so sánh, chọn ra xúc tác có khả năng xúc tác và tái sử dụng tốt nhất, kết quả được tóm tắt trong Bảng 9. Bảng 9. So sánh khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung. Stt Nhiệt độ nung ( o C) Hiệu suất ban đầu (%) Tái sử dụng lần 1 (%) 1 100 65 51 2 200 69 53 3 300 58 57 Kết quả thu được từ Bảng 9 thì khả năng tái sử dụng lần 1 của xúc tác nung tại 200 o C thấp (tương tự khi nung ở 100 oC). Khi nung xúc tác ở 300 oC, hiệu suất phản ứng khá, khả năng tái sử dụng tốt. Vậy sử dụng xúc tác Co2+_M300 được nung ở nhiệt độ 300 oC để tiến hành các bước tối ưu tiếp theo. 4.2.4 Tối ưu hóa thời gian Cố định tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), lượng xúc tác Co2+_M300 là 100 mg, thay đổi thời gian phản ứng từ 90-360 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 10. Kết quả Bảng 10 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 270 phút (thí nghiệm 8), tăng thêm (thí nghiệm 9,10,11,12) hay giảm thời gian phản ứng (thí nghiệm 1,2,3,4,5,6) đều làm hiệu suất giảm. 18 Bả g . Kết quả tối ưu hóa theo thời gian Stt Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 1 90 29 2 120 40 3 150 43 4 180 47 5 210 49 6 240 49 7 255 59 8 270 63 9 285 60 10 300 58 11 330 54 12 360 50 4.2.5 Tối ưu hóa nhiệt độ Cố định điều kiện phản ứng ban đầu với tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), thời gian 270 phút, lượng xúc tác là 100 mg, nhiệt độ phản ứng được thay đổi từ 80-120 oC. Kết quả được trình bày trong Bảng 11. Bả g . Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ Stt Nhiệt độ ( o C) Hiệu suất (%) 1 80 42 2 90 49 3 100 63 4 110 51 5 120 35 Kết quả Bảng 11 cho thấy nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là 100 oC (thí nghiệm 3), nhiệt độ cao hơn hay thấp hơn thì hiệu suất phản ứng đều giảm, có thể do ở nhiệt độ cao hơn 100 oC sản phẩm và chất tham gia đã bị phân hủy một phần, do đó chọn nhiệt độ 100 oC để khảo sát những yếu tố tiếp theo. 4.2.6 Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng Tiến hành phản ứng theo điều kiện nhiệt độ, thời gian đã tối ưu, lượng xúc tác Co 2+_M300 là 100 mg, thay đổi tỉ lệ mol của các chất tham gia phản ứng. Kết quả được trình bày trong Bảng 12. Khảo sát tỉ lệ các chất tham gia phản ứng, nhận thấy hiệu suất phản ứng có tăng, nhưng không đáng kể khi tăng duy nhất một yếu tố là lượng 4-methylbenzaldehyde (thí nghiệm 2,3,4), ethyl acetoacetate sử dụng (thí nghiệm 4,5). Khi tăng lượng urea sử 19 dụng thì hiệu suất giảm (thí nghiệm 8,9). Tuy nhiên, khi tăng đồng thời hai yếu tố là 4-methylbenzaldehyde và ethyl acetoacetate thì hiệu suất tăng đáng kể (thí nghiệm 10,11). Kết quả này phù hợp với cơ chế do De Souza [6][22] đề nghị. Phản ứng tổng hợp DHPM xảy ra qua trung gian giữa benzaldehyde với urea, sau đó trung gian này sẽ phản ứng với ethy acetoacetate. Lượng thừa urea có thể tạo ra trung gian phụ gây cản trở quá trình tạo thành sản phẩm nên hiệu suất tổng hợp DHPM giảm khi lượng urea tăng cao. Vì vậy, chọn tỉ lệ 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol) là tối ưu để khảo sát yếu tố tiếp theo ảnh hưởng đến phản ứng. Bả g 2. Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ chất tham gia phản ứng Stt 1:2:3 (mmol) Hiệu suất (%) 1 1:1:1 63 2 1,25:1:1 65 3 1,5:1:1 69 4 1,75:1:1 65 5 1:1,25:1 66 6 1:1,5:1 64 7 1:1,25:1 58 8 1:1:1,25 64 9 1:1:1,5 58 10 1,5:1,25:1 80 11 1,5:1,5:1 82 12 1,5:1,7:1 75 13 1,5:1:1,25 62 14 1:1,25:1,25 61 4.2.7 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 50- 250 mg. Kết quả được trình bày trong Bảng 13. Kết quả Bảng 13 cho thấy lượng xúc tác sử dụng cũng ảnh hưởng nhiều đến khả năng tạo thành sản phẩm. Khối lượng xúc tác cần thiết để phản ứng xảy ra tốt nhất là 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất) (thí nghiệm 7). Khi sử dụng lượng xúc tác ít hơn 200 mg thì phản ứng xảy ra không tốt bằng, dùng nhiều xúc tác hơn thì hiệu suất phản ứng giảm (thí nghiệm 8,9) do xúc tác dạng rắn, khi dùng thừa có thể gây cản trở quá trình tiếp xúc giữa các chất tham gia phản ứng. 20 Bả g 13. Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác Stt Lượng xúc tác (mg) Hiệu suất (%) 1 50 79 2 75 80 3 100 82 4 125 84 5 150 86 6 175 86 7 200 92 8 225 83 9 250 82  Kết luận điều kiện tối ưu o Xúc tác: Co2+_M300 o Nhiệt độ: 100 oC o Thời gian: 270 phút o Tỉ lệ chất tham gia phản ứng 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol) o Khối lượng xúc tác: 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất). 4.3 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được trình bày trong Bảng 14. Bảng 14. Khả năng tái sử dụng xúc tác Số lần tái sử dụng Hiệu suất (%) 0 92 1 92 2 85 3 82 Kết quả trình bày trong Bảng 14 cho thấy hiệu suất tạo thành sản phẩm DHPM hầu như không giảm theo số lần tái sử dụng xúc tác. 4.4 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Áp dụng điều kiện phản ứng tổng hợp DHPM đã tối ưu, nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất DHPM khác dựa trên sự thay đổi 4-methylbenzaldehyde thành benzaldehyde và những dẫn xuất khác của benzaldehyde. Kết quả Bảng 15 cho thấy khi thực hiện phản ứng tại nhiệt độ tối ưu là 100 oC trong 270 phút thì một số dẫn xuất cho hiệu suất tốt (Bi-1, Bi-2). Các dẫn xuất khác 21 cho hiệu suất khá (Bi-3, Bi-5, Bi-7), trung bình (Bi-6) hoặc yếu (Bi-4). Khi tiến hành tăng thời gian phản ứng lên 360 phút thì hiệu suất tốt hơn (Bi-1, Bi-3, Bi-6). Bả g 5. Tổng hợp một số dẫn xuất DHPM Mẫu R Hiệu suất (%) Nhiệt độ nóng chảy (oC) Nghiên cứu Tham khảo 180 phút 270 phút 360 phút Bi-1 H + 88 94 205-207 206-208 [21] Bi-2 CH3 47 92 50 213-215 214-216 [21] Bi-3 3-F + 71 94 206-209 208-210 [21] Bi-4 4-F 32 41 39 181-183 182-184 [13] Bi-5 3-Cl 58 79 66 191-193 192-193 [13] Bi-6 4-Cl + 60 70 214-216 215-216 [13] Bi-7 4-OMe 56 78 78 200-202 201-202 [13] + Chưa thực hiện phản ứng 22 5. ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 5.1 Hợp chất Bi-1: 5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one N H NH H3C O O O 1 2 3 4 5 6 4a 4b 4c 4d 4e 4f 5a 5b 5c Bi-1 6a H3C Phản ứng tiến hành ở một điều kiện bất kì, sản phẩm được kết tinh lại rồi đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR. Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-1 được trình bày trong Phụ lục 2a, 2b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung môi.  Nhiệt độ nóng chảy: Tnc= 205-207 o C.  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6). N H NH H3C O O O 1 2 3 4 5 6 4a 4b 4c 4d 4e 4f 5a 5b 5c Bi-1 6a H3C Hình 13. Phổ 1H-NMR của chất Bi-1 Dựa vào Hình 13, ta thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet có cường độ tương đối bằng 3, 23 độ chuyển dịch hóa học δ=1,06-1,09 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5c ở nhóm CH3. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được quy kết cho proton H6a do không có sự ghép spin-spin với các proton khác. Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,95-3,99 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5b của nhóm CH2 do nhóm CH2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ electron bị giảm xuống, vậy δ sẽ dịch chuyển về trường thấp tức ppm cao hơn so với proton no bình thường, do có sự ghép spin-spin với 3 proton của nhóm CH3 nên bị tách thành mũi quartet. Tín hiệu doublet, cường độ bằng 1, δ=5,13-5,14 ppm được quy kết cho proton H4. Proton H4 có ppm cao là do proton C4 liên kết với 3 nhóm hút e (vòng benzene, NH, C=C) nên làm mật độ electron bị giảm xuống nên tín hiệu phổ sẽ dịch chuyển về trường yếu, tức giá trị ppm cao hơn. Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết cho proton của nhóm NH ở vị trí số 1 và số 3. Còn lại là cụm tín hiệu có cường độ bằng 5, δ=7,20-7,32 ppm; được quy kết cho các proton vòng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất Bi-1 nên đã khẳng định chất Bi-1 đã được tổng hợp thành công. Kết quả quy kết các mũi proton của Bi-1 được tóm tắt trong Bảng 16. Bảng 16. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-1 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,06-1,09 (t, J=7 Hz, 3H) 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) H5b 3,95-3,99 (q, J=7 Hz, 2H) 3,97 (q, J=7,1 Hz, 2H) H4 5,13-5,14 (d, J=3,5 Hz, 1H) 5,14 (s, 1H) Proton nhân thơm 7,20 -7,32 (m, 5H) 7,28 (m, 5H) N-H 7,69 (s, 1H) 9,14 (s, 1H) 7,78 (s, 1H) 9,20 (s, 1H) 24  13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) N H NH H3C O O O 1 2 3 4 5 6 4a 4b 4c 4d 4e 4f 5a 5b 5c Bi-1 6a H3C Hình 14. Phổ 13C-NMR của chất Bi-1 Dựa vào phổ 13C-NMR ở Hình 14, ta thấy có 12 tín hiệu. Tín hiệu tại δ=165,31 ppm là tín hiệu C=O của ester được quy kết cho C5a, tín hiệu đặc trưng tại δ=152,09 ppm được quy kết cho C2. Vùng dưới 100 ppm là vùng của C no, có 5 tín hiệu C ở vùng này. Tín hiệu ở 59,13 ppm ứng với C5b