Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5 - Halogenosalicylate với các phenacyl bromide

on đường sử dụng xúc tác isochorismate synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được trình bày như sau: Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid 4 Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid. Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- Schmitt [3] - một quy trình tổng hợp công nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản ứng này gồm 2 bước:  Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm.  Bước 2: Carboxyl hóa. Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: 5 Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4]. Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]: 1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH còn tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol, Một số phản ứng tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]: 6 1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (SE) theo kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]: Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y+ tác kích vào vân đạo 𝜋 của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện tích dương (còn gọi là phức chất 𝜎). Trong giai đoạn này không có liên kết C–H nào bị cắt đứt. Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất 𝜎 nhanh chóng loại bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế. Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản ứng Friedel – Crafts Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thế trên vòng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para còn nhóm COOH định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH. 1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ. 7 Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống viêm tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng không có tác dụng phụ là gây cảm giác cồn cào ruột gan [8][9]. Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất hydrazide, dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline [10] Từ đó cho thấy các dẫn xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học. 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất Phenacyl bromide như là một 𝛼–halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được mô tả theo 2 hướng như sau [11]: 8 1.2.2 Ứng dụng Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng ngưng tụ thông qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn . Một số phản ứng tổng dị vòng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu tham khảo [12]:  Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung môi H2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [13].  Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 50- 70°C.  Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng hợp một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 0C. 9  Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có mặt K2CO3 trong dung môi acetone. Ngoài các phản ứng nêu trên vẫn còn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng. 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 1.3.1 Đại cương về dị vòng benzofuran Benzofuran là một hợp chất dị vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan, được tìm thấy trong thành phần của than đá [17]. Các benzofuran thường tồn tại thành Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran 10 2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17], cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây: Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin. Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]: 11 Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn, kháng virus [18]. Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1- pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí còn tốt hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng sinh độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn xuất pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh các mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng một photon chụp cắt lớp phát xạ [19] 1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả việc tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản ứng Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone dưới tác dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn (15 phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây: 12 Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng R1 R2 R1 R2 H H 5-MeO Me H MeO 5-MeO Cl H Me 3-NO2 H H Cl 3-NO2 MeO 5-MeO H 3-NO2 Me 5-MeO MeO 3-NO2 Cl Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, phản ứng xảy ra trong dung môi DMF. Phương pháp này cho hiệu suất phản ứng cao (trên 80%) và điều kiện phản ứng được đơn giản hóa so với những phương pháp khác. Sơ đồ phản ứng và kết quả được trình bày dưới đây: 13 Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung môi DMF R1 R2 R3 R4 Cl H H Cl Br H H F Br H H H Br H H Br Cl H H H Cl H H F Br H H Cl Cl H H Br Br H H CN NO2 H H Cl H NO2 H F NO2 H H F H NO2 H Cl NO2 H H Br NO2 H H H H NO2 H H H NO2 NO2 H CH3 H H F CH3 H H H H CH3 H F H CH3 H H Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự 14 Có thể thấy cả 2 phương pháp đều mang lại hiệu suất tổng hợp cao, tổng hợp được nhiều dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran đi từ nguyên liệu ban đầu là các dẫn xuất methyl salicylate chứa nhóm thế trên vòng thơm và các phenacyl bromide, ưu thế chung cả 2 phương pháp này mang lại không chỉ là cải thiện hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran so với các phương pháp cổ điển mà còn đưa ra được quy trình tổng hợp đơn giản phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm. Bên cạnh việc thu được dãy các dấn xuất chứa dị vòng benzofuran mới có cấu trúc chung là 2-aroylbenzofuran-3-ol, các tác giả còn tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các chất này. Kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất này thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm chống lại chủng vi khuẩn Bacillus flexus (vi khuẩn Gram dương) và chủng Scopulariopsis [21]. Điều này cho thấy giá trị ứng dụng của các hợp chất này trong y học. Tuy nhiên việc sử dụng các phương pháp này vẫn còn chưa được thực hiện nhiều, các nghiên cứu tổng hợp trong và ngoài nước hiện nay dựa trên 2 phương pháp này vẫn chưa được thực hiện rộng rãi do đó tiềm năng tổng hợp các hợp chất mới mang nhiều hoạt tính sinh học dựa trên các phương pháp này là rất lớn. Dựa trên những cơ sở lý luận trên cùng với điều kiện thí nghiệm hiện có, tôi quyết định thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide” đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl 5-iodosalicylate, methyl 5-bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide, thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, trong dung môi DMF. 15 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Hình 2-1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất mới 2.2 THỰC NGHIỆM 2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) 2.2.1.1 Phương trình phản ứng Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate 16 2.2.1.2 Hóa chất Methyl salicylate (1): 9,16 g Nước Javen: khoảng 100 ml Na2S2O3 10%: 90 ml Methanol: 182 ml KI rắn: 9,96 g NaOH 2N HCl 2N 2.2.1.3 Cách tiến hành Cho 9,16 g (1) vào cốc 500 ml, thêm tiếp 182 ml methanol vào, khuấy vài phút trên máy khuấy từ cho đến khi (1) tan hết. Sau đó thêm từng lượng nhỏ 9,96 g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng trên vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen cho đến khi dung dịch không còn xuất hiện sự chuyển màu thì dừng lại. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trên thêm 1 giờ nữa. Dùng Na2S2O3 10% (khoảng 90 ml) để loại bỏ NaClO dư. Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N (khoảng 100 ml) thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh lại bằng ethanol. 2.2.1.4 Kết quả Thu được 10,24 g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng nhạt. Hiệu suất 61,39%. 2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) 2.2.2.1 Phương trình phản ứng Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate 2.2.2.2 Hóa chất Methyl salicylate (1): 152 g Bromine: 172 g Chloroform: 800 ml Natri bicarbonate 2.2.2.3 Cách tiến hành Vừa khuấy vừa nhỏ giọt dung dịch của 172 g bromine trong ml chloroform vào dung dịch của 152 g methyl salicylate trong 300 ml chloroform ở 100C (quá trình thực hiện trong khoảng 6 giờ). Sau khi thêm xong, hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1 giờ ở cùng nhiệt độ. Sau đó, rửa hỗn hợp bằng nước rồi bằng dung dịch natri bicarbonate. 17 Sau khi loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol cho 205 g methyl 5-bromosalicylate. 2.2.2.4 Kết quả Thu được 205 g methyl 5-bromosalicylate, tinh thể hình kim màu trắng. Hiệu suất 83%. 2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác) 2.2.2.1 Phương trình phản ứng Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide 2.2.2.2 Hóa chất Acetophenone: 1,4520 g Acetic acid: 7 ml Br2: 0,72 ml 2.2.2.3 Cách tiến hành Hòa tan 0,0121 mol acetophenone (1,4520 gam) trong 7 ml acetic acid trong bình tam giác có nắp đậy. Cho từ từ hỗn hợp 0,72 ml Br2 (tỉ lệ mol phản ứng 1:1) trong acetic acid vào hỗn hợp trên. Khuấy và giữ nhiệt độ phản ứng ở khoảng 5-100C. Sau khi cho hết lượng Br2 tiếp tục khuấy cho đến khi dung dịch chuyển sang màu vàng rơm. Để làm tăng tốc độ của phản ứng, sau khoảng thời gian 3 đến 4 giờ khuấy, có thể đặt hỗn hợp phản ứng trong nước nóng từ 3-5 phút cho đến khi dung dịch phản ứng có màu vàng rơm. Sau đó cho nước đá vào thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol. 2.2.2.4 Kết quả Thu được 1,6370 g chất rắn màu trắng. Hiệu suất 68 %. Có tất cả 4 dẫn xuất phenacyl bromide được tổng hợp theo quy trình tổng hợp trên (xuất phát từ acetophenone thế với số mol tương tự). 18 Hợp chất Khối lượng thu được (g) Hiệu suất (%) 2-bromo-1-phenylethanone 1,7561 73 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone 1,8927 64 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone 1,9668 67 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone 2,7986 84 Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide. 2.2.4 Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5- halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide 2.2.3.1 Phương trình phản ứng Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide. Hợp chất X R2 R1 (3a) I H Cl (3b) I H Br (3c) I H H (3d) I NO2 H (3e) Br H Cl (3f) Br H NO2 Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f) Khuấy 1 giờ 19 2.2.3.2 Hóa chất Phenacyl bromide: 0,4179 g Methyl 5-iodosalicylate: 0,5838 g K2CO3 khan: 0,8832 g DMF: 10 ml HCl 1N 2.2.3.3 Cách tiến hành (tổng hợp 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c)) Đun nóng 0,8832 g K2CO3 ở 1000C khoảng 1 giờ. Sau đó cho vào cốc 250ml chứa hỗn hợp 0,5838 g methyl 5-iodosalicylate và 0,4179 g phenacyl bromide đã được hòa tan trong 10 ml dung môi DMF. Khuấy liên tục hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở nhiệt độ thường. Sau đó cho 50 g nước đá và 100 ml dung dịch HCl 1N vào dung dịch sau phản ứng. Lọc và thu chất rắn. Thực hiện quy trình tương tự trên để tổng hợp các hợp chất (3a), (3b) và (3d-f). 2.2.3.4 Kết quả Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý của các hợp chất (3a-f) được tóm tắt trong bảng sau: Hợp chất Dung môi Kết tinh t0C nóng chảy Trạng thái- màu sắc Hiệu suất (3a) EtOH - H2O 160 - 161 Tinh thể hình kim Màu vàng 84% (3b) Acetone - H2O 168 - 169 Tinh thể hình kim Màu vàng 91% (3c) Acetone - H2O 158 - 159 Chất rắn dạng bột Màu vàng 89% (3d) EtOH - H2O 162 - 163 Chất rắn dạng bột Màu vàng 81% (3e) EtOH - H2O 163 - 164 Tinh thể hình kim Màu vàng 93% (3f) Acetone - H2O 165 - 166 Chất rắn dạng bột Màu vàng 83% Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f) Hiệu suất tổng hợp các chất (3a-f) đều trên 80%, nhiệt độ nóng chảy đều trên 1500C, các chất đều có màu vàng và tồn tại ở trạng thái rắn dạng bột hoặc có tinh thể hình kim. 20 2.3 . XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FT/IR-6300 type A tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội. 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) Phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Brucker Avance (500MHz, trong dung môi DMSO-d6 hoặc dung môi CDCl3) được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội. 21 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) 3.1.1 Cơ chế phản ứng Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) Iod đóng vai trò là tác nhân electrophile trong phản ứng thế electrophile vào nhân thơm để tổng hợp hợp chất (2a). Tuy nhiên nếu dung iod để iod hóa trực tiếp trên vòng benzene thì hiệu suất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu do iod hoạt động kém. Do đó thường phải loại HI để cân bằng chuyển dịch sang phải. Tuy nhiên nếu thực hiện phản ứng trong môi trường trung tính hoặc kiềm để loại HI thì hiệu suất không cao. Do đó, hiện nay để loại bỏ HI hiệu quả và tạo môi trường phản ứng thu được hợp chất (2a) hiệu suất cao hơn người ta đã lựa chọn thực hiện phản ứng với sự có mặt của tác nhân oxy hóa (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, NaClO [4]). Ester methyl salicylate tan tốt trong alcohol nên chọn môi trường phản ứng là methanol. Phản ứng được duy trì ở 0-5 0C để tránh sự phân hủy của NaClO và tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở nhiều vị trí. I2 được tạo ra cung cấp cho phản ứng bằng cách oxy hóa dung dịch muối KI: Hỗn hợp sau khi phản ứng kết thúc được thêm vào Na2S2O3 10% để loại NaClO và tinh thể I2 dư. Acid hóa bằng HCl 2N, lọc và thu chất rắn màu trắng. Kết tinh lại trong ethanol. 3.1.2 Phân tích cấu trúc 22  Phân tích phổ hồng ngoại IR Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a) Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 3-2) ta thấy có các peak hấp thụ đặc trưng cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như:  Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1676 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm.  Vùng hấp thụ từ 1208–1290 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester.  Các vân hấp thụ ở 2855 – 2949 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no.  Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm.  Ở vùng gần 3080 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm.  Vân phổ ở 527 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I.  Dao động của liên kết O-H trong phân tử nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1. Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [10]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (2a) đã được tổng hợp thành công. 23  Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) Đầu tiên, xét về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách spin-spin, các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton được quy kết như sau: Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 𝛿=10,39 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 𝛿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene: Tín hiệu doublet (4J= 2,5 Hz) ở 𝛿=7,91 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6, tương tác với proton H4 ở cách nó 4 liên kết. 24 Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,69 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. H4 tham gia tương tác spin-spin đồng thời với cả 2 proton H3 và H6, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 nên tương tác mạnh hơn (hằng số tách 3J=8,5 Hz), còn H6 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn (hằng số tách 4J= 2,5 Hz). Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 𝛿= 6,75 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3. Tín hiệu bị tách doublet ứng với hằng số tách lớn (3J=8,5 Hz) do H3 tương tác mạnh với proton H4 ở vị trí ortho so với nó. Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH. 3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) 3.2.1 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa methyl salicylate với brom xảy ra theo cơ chế thế electrophile vào nhân thơm (SE) tương tự như phản ứng điều chế methyl 5-iodosalicylate, tác nhân electrophile ở đây là brom. Phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do brom tác kích dễ dàng hơn so với iod. Cơ chế phản ứng được trình bày dưới đây: Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) 3.2.2 Phân tích cấu trúc  Phân tích phổ hồng ngoại IR Tương tự như với methyl 5-iodosalicylate, trên phổ IR của methyl 5- bromoosalicylate có các hấp thụ sau: Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1680 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm. Các vân hấp thụ ở trong vùng 2851 – 2957 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no. Vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C trong 25 vòng thơm. Vân hấp thụ ở 3059 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm. Dao động của liên kết O-H nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1. Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b)  Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Hình 3-6. Phổ 1H-NMR của methyl 5-bromosalicylate 26 Phổ 1H-NMR của hợp chất methyl 5-bromosalicylate cũng cho kết quả phù hợp với công thức của hợp chất, cụ thể như sau: trên phổ có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất. Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 𝛿=10,41 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 𝛿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene: Tín hiệu doublet ở 𝛿=7,75 ppm ( hằng số tách 4J= 3 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 𝛿= 7,57 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 𝛿= 6,89 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3. Điều đó cho thấy chỉ có một nguyên tử brom gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế brom vào vòng thơm, đồng thời brom nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH. 3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5- halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) 3.3.1 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được mô tả theo tài liệu [21] và được biểu diễn theo sơ đồ dưới đây (xem hình 3-7): 27 Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide Bước đầu tiên liên quan đến sự hình thành của benzoate methyl 2-(2-oxo-2- aroylethoxy) từ methyl 5-halogenosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide thông qua phản ứng thế. Do độ phân cực và hằng số điện môi của DMF cao hơn so với các dung môi khác được sử dụng, nồng độ K2CO3 trong nó có thể cao hơn đáng kể so với các dung môi khác và đủ để tăng tốc phản ứng này. Bước thứ hai là quá trình đóng vòng tạo dị vòng benzofuran, giai đoạn này diễn ra nhanh tạo sản phẩm là các dạng hỗ biến của 2-aroylbenzofuran-3-ol. 3.3.2 Phân tích cấu trúc Cấu trúc của các hợp chất mới (3a-f) được xác định dựa trên phân tích dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, và 13C-NMR. Nhìn chung, kết quả thu được phù hợp với công thức dự kiến và tương đồng với kết quả nghiên cứu đã