Luận án Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

xúc với LPZ trong quá trình bảo quản hay thử khả năng kháng acid của pellet bao tan ở ruột. Đối với Eudragit L100, khi thử tương hợp trực tiếp với dược chất thấy có sự biến màu do tính acid của polyme, nhưng tá dược này vẫn có thể được sử dụng để bao tan ở ruột do một số ưu điểm về khả năng kháng acid phù hợp với định hướng nghiên cứu, tuy nhiên cần có lớp bao cách ly cho pellet LPZ trước khi bao lớp Eudragit L100 (tương tự như đối với các polyme bao tan ở ruột khác). Đối với TEC là chất hóa dẻo dạng lỏng được khuyến khích nên sử dụng trong lớp bao tan ở ruột để phối hợp với Eudragit L100, mặc dù bị biến màu rất mạnh sau thời gian thử nghiệm nhưng vẫn được lựa chọn do khi quá trình bao phim diễn ra thì TEC không tồn tại ở trạng thái lỏng như ban đầu nên giảm tương tác với LPZ, đồng thời lớp bao tan ở ruột cũng không tiếp xúc trực tiếp với dược chất do pellet LPZ đã được bao cách ly. Ngoài ra, do LPZ là một dược chất có độ tan thấp nên cần phối hợp với các chất trợ tan. Nhằm đánh giá cụ thể hơn ảnh hưởng của các tá dược trợ tan dự kiến sử dụng là Labrasol, Lutrol F127, NaLS và Cremophor RH40 tới sự thay đổi của LPZ, tiến hành theo dõi sự biến đổi của LPZ thông qua sự khác biệt về diện tích pic của LPZ trong các mẫu thử tương hợp ở cùng một lượng dược chất như nhau trong điều kiện thực và điều kiện lão hóa (4 tuần) với việc không sử dụng và có sử dụng tá dược kiềm là dinatri hydrophosphat (tỷ lệ phối hợp của mẫu dược chất - chất trợ tan - tá dược kiềm là 1:0,25:0 hoặc 1:0,25:0,5). Kết quả được thể hiện trong bảng 3.2. Bảng 3.2. So sánh tỷ lệ diện tích pic của LPZ trong một số mẫu thử với mẫu đối chiếu sau 4 tuần thử tương hợp (Xtb ± SD, n=3) Thành phần Điều kiện thử Tỷ lệ (%) LPZ : Labrasol Thực 100,97 ± 1,03 Lão hoá cấp tốc 63,11 ± 0,93 LPZ : Labrasol : kiềm Lão hoá cấp tốc 93,51 ± 1,25 LPZ : Cremophor Thực 100,12 ± 1,98 Lão hoá cấp tốc 79,27 ± 1,02 LPZ : Cremophor : kiềm Lão hoá cấp tốc 95,76 ± 1,45 LPZ : Lutrol F127 Thực 99,97 ± 2,13 Lão hoá cấp tốc 93,71 ± 0,98 LPZ : Lutrol F127 : kiềm Lão hoá cấp tốc 96,54 ± 1,43 Thành phần Điều kiện thử Tỷ lệ (%) LPZ : NaLS Thực 100,01 ± 0,93 Lão hoá cấp tốc 90,23 ± 0,48 LPZ : NaLS : kiềm Lão hoá cấp tốc 97,24 ± 1,67 Nhận xét: Kết quả cho thấy sự khác biệt của LPZ ở các mẫu có Labrasol và Cremophor so với mẫu đối chiếu là rất lớn sau 4 tuần thử lão hoá so với khi thử ở điều kiện thực (63,11 % so với 100,97 %; 79,27 % so với 100,12 %) cho thấy có sự không tương hợp rõ rệt giữa 2 tá dược này với LPZ trong điều kiện lão hóa. Tuy nhiên, trong điều kiện thực thì 2 tá dược Labrasol và Cremophor có thể tương hợp với dược chất vì tỷ lệ diện tích pic không thay đổi. Với Lutrol F127 và NaLS cũng xảy ra sự khác biệt khi bảo quản ở điều kiện lão hóa nhưng ở mức độ thấp hơn. Khi cho thêm tá dược kiềm vào mẫu thử lão hoá thì có thể sơ bộ nhận thấy LPZ đã được ổn định hơn một cách rõ rệt ở cả bốn loại tá dược thử nghiệm (sự sai khác về diện tích pic của LPZ so với mẫu đối chiếu sau 4 tuần thử lão hoá cấp tốc đều dưới 10 %). Kết quả khảo sát này cho thấy sự cần thiết của tá dược kiềm (như dinatri hydrophosphat) với tỷ lệ phù hợp để làm tăng độ ổn định của LPZ trong dạng bào chế ở các điều kiện bảo quản khác nhau. 3.2.1.2. Thử tương hợp với các dung môi Trong quy trình bào chế pellet bao tan ở ruột bằng phương pháp bồi dần và bao màng mỏng, do tiếp xúc trực tiếp với dược chất trong thời gian dài nên dung môi ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của dược chất. Nếu không được lựa chọn kĩ, dung môi có thể trở thành tác nhân gây phân huỷ dược chất. Kết quả độ ổn định của LPZ trong các dung môi được thể hiện trong bảng 3.3. Bảng 3.3. Kết quả thử sự tương hợp của LPZ với các dung môi Thời gian (giờ) Đệm phosphat pH 6,8 Nước cất IPA Dicloro form EtOH 960 EtOH:H2O (1:1) EtOH:H2O (2:1) EtOH:H2O (3:1) EtOH:H2O (4:1) 0 - - - - - - - - - 1 - - - - - - - - - 2 - - - - - - - - - 4 - - vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt nâu nhạt vàng cam vàng cam vàng nhạt 6 - - vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt nâu nhạt vàng cam vàng cam vàng nhạt 8 - - vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt nâu nhạt vàng cam vàng cam vàng nhạt 12 - - vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt nâu nhạt vàng cam vàng cam vàng nhạt 24 - - vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt nâu nhạt vàng cam vàng cam vàng nhạt 48 - nâu nhạt vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt vàng vàng đậm vàng đậm vàng 72 - nâu nhạt vàng nhạt tím nhạt vàng nhạt vàng vàng đậm vàng đậm vàng Ghi chú: (-): Không thay đổi Nhận xét: LPZ đều không biến màu trong các dung môi thử nghiệm ở điều kiện nhiệt độ và độ ẩm phòng trong vòng 2 giờ, nhưng sau 72 giờ thì chỉ có dung dịch đệm phosphat pH 6,8 không thấy có sự biến màu của dược chất. Do đó, dung dịch đệm phosphat pH 6,8 là dung môi được lựa chọn cho quá trình đùn - tạo cầu pellet, bao bồi dược chất lên pellet cũng như quá trình bao cách ly của pellet. Bào chế pellet lansoprazol 3.2.2.1. Bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp đùn - tạo cầu Qua nghiên cứu khảo sát ban đầu, lựa chọn các thành phần trong công thức bào chế pellet LPZ (quy mô 50 g/mẻ) gồm dược chất, tá dược kiềm (dinatri hydrophosphat), tá dược siêu rã (SSG), Avicel PH 101, talc, lactose monohydrat. Tá dược dính lỏng được sử dụng là dung dịch HPMC E15 nồng độ 6 % pha trong đệm phosphat pH 6,8 (71 ml cho 100 g pellet). Các công thức bào chế (theo tỷ lệ % các thành phần trong công thức) được trình bày trong bảng 3.4. Bảng 3.4. Công thức bào chế pellet LPZ bằng phương pháp đùn - tạo cầu (%) CT LPZ Tá dược kiềm SSG Avicel Talc Lab Cre Lu NaLS Lactose D1 10 6 5 30 1 5 43 D2 10 6 5 30 1 7 41 D3 10 6 5 30 1 10 38 D4 10 6 5 30 1 5 43 D5 10 6 5 30 1 7 41 D6 10 6 5 30 1 10 38 D7 10 6 5 30 1 5 43 D8 10 6 5 30 1 7 41 D9 10 6 5 30 1 10 38 D10 10 6 5 30 1 5 43 D11 10 6 5 30 1 7 41 CT LPZ Tá dược kiềm SSG Avicel Talc Lab Cre Lu NaLS Lactose D12 10 6 5 30 1 10 38 D13 10 6 6 30 1 10 37 D14 10 6 7 30 1 10 36 D15 10 8 5 30 1 10 36 D16 10 10 5 30 1 10 34 Ghi chú: Lab = Labrasol, Cre = Cremophor, Lu = Lutrol F127 * Ảnh hưởng của các tá dược trợ tan tới độ hòa tan LPZ: Đánh giá ảnh hưởng của loại và tỷ lệ chất trợ tan, tiến hành bào chế pellet LPZ với các tá dược trợ tan gồm Labrasol, Cremophor RH40, Lutrol F127 và NaLS, thay đổi tỷ lệ từ 5 % (tương ứng với các CT D1, D4, D7, D10), 7 % (tương ứng với các CT D2, D5, D8, D11) và 10 % (tương ứng với các CT D3, D6, D9, D12). Kết quả thử độ hòa tan của LPZ ở các mẫu pellet sau 60 phút được thể hiện trong hình 3.2. Hình 3.2. Ảnh hưởng của loại và nồng độ tá dược trợ tan tới độ hòa tan của LPZ (n=3) Ghi chú: Lab = Labrasol, Cre = Cremophor Lu = Lutrol F127, NaLS= Natri laury lsulfat Nhận xét: Hình 3.2 cho thấy khi tăng lượng tá dược trợ tan trong công thức thì độ hòa tan LPZ sau 60 phút tăng lên. Tuy nhiên, ở tỷ lệ tá dược trợ tan là 5 % và 7 % thì độ hòa tan của LPZ tương đối thấp. Với tỷ lệ tá dược trợ tan là 10 % thì phần trăm LPZ hòa tan sau 60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng lên và theo thứ tự Lutrol F127 và Labrasol > NaLS > Cremophor RH40. Trong đó, công thức sử dụng Lutrol F127 và Labrasol có phần trăm hòa tan LPZ tương đương nhau (78,93 % so với 78,44 %). Căn cứ vào kết quả thử tương hợp giữa dược chất và tá dược (bảng 3.1), lựa chọn Lutrol F127 (CT D9) để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo do hỗn hợp Lutrol F127 và LPZ có độ ổn định tốt hơn so với hỗn hợp Labrasol và LPZ. * Ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã tới độ hòa tan LPZ: Lựa chọn tá dược trợ tan là Lutrol F127 với tỷ lệ 10 % trong công thức để tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã (SSG) đến độ hòa tan LPZ. Tiến hành bào chế pellet LPZ bằng phương pháp đùn tạo cầu theo mục 2.2.2.1 với tỷ lệ SSG thay đổi từ 5 % (CT D9), 6 % (CT D13) đến 7 % (CT D14), kết quả thử độ hòa tan được thể hiện trong hình 3.3. Hình 3.3. Độ hòa tan LPZ sau 60 phút với tỷ lệ tá dược siêu rã khác nhau (n=3) Kết quả ở hình 3.3 cho thấy khi tăng tỷ lệ SSG không làm tăng độ hòa tan dược chất. Ở công thức có 7 % SSG (CT D14) sau 60 phút thì LPZ cũng chỉ hòa tan được 76,68 %. Với 2 công thức 5 % (CT D9) và 6 % (CT D13) SSG, phần trăm LPZ hòa tan sau 60 phút gần tương đương nhau (78,93 % và 77,54 %). Do đó, sử dụng tá dược siêu rã là SSG với tỷ lệ 5 % (CT D9) cho nghiên cứu tiếp theo. * Ảnh hưởng của tá dược kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan LPZ: Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược kiềm (dinatri hydrophosphat) tới độ hòa tan dược chất và độ ổn định của pellet bào chế được theo các CT D9 (6 %), CT D15 (8 %) và CT D16 (10 %). Kết quả thử độ hòa tan được thể hiện trong hình 3.4 cho thấy phần trăm LPZ hòa tan không tỷ lệ thuận với lượng tá dược kiềm trong công thức, đạt cao nhất sau 60 phút (81,37 %) ở mẫu chứa tá dược kiềm với tỷ lệ 8 % (CT D15), trong khi đó với lượng tá dược kiềm là 6 % và 10 % thì LPZ hòa tan thấp hơn (78,93 % và 79,26 %). Hình 3.4. Độ hòa tan LPZ sau 60 phút với tỷ lệ tá dược kiềm khác nhau ở thời điểm ban đầu và sau 2 tuần lão hóa cấp tốc (n=3) Như vậy lượng dinatri hydrophosphat sử dụng 6 - 10 % chưa thể hiện được ảnh hưởng của vi môi trường đến độ hòa tan của LPZ. Phần trăm LPZ hòa tan ở điều kiện lão hóa cấp tốc sau 2 tuần không thay đổi so với điều kiện ban đầu, CT D15 chứa 8 % tá dược kiềm vẫn có độ hòa tan LPZ cao nhất. Điều này cho thấy tính ổn định của các mẫu pellet LPZ có thể do các tá dược được lựa chọn không có tương kỵ với dược chất. Sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực, pellet LPZ chứa 8 % dinatri hydrophosphat (CT D15) ổn định về hình thức (cầu, đều), độ ẩm (dưới 5 %), hàm lượng và phần trăm LPZ hòa tan so với thời điểm ban đầu (hình 3.5). Hình 3.5. Độ hòa tan LPZ sau 60 phút từ pellet CT D15 sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực (n=3) Như vậy, công thức pellet LPZ được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu gồm các thành phần sau: Lansoprazol 10 g Lutrol F127 10 g SSG 5 g Dinatri hydrophosphat 8 g Avicel PH101 30 g Talc 1 g Lactose monohydrat vđ 100 g HPMC E15 6 % trong đệm phosphat pH 6,8 71 ml Pellet hòa tan được 81,37 % LPZ sau 60 phút ở môi trường đệm phosphat pH 6,8. 3.2.2.2. Bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp bồi dần Pellet LPZ được bào chế bằng phương pháp bồi dần bằng cách phun dịch bao chứa LPZ lên pellet trơ như mô tả trong mục 2.2.2.1. Tiến hành khảo sát một số yếu tố sau đến quá trình bào chế và độ hòa tan LPZ. * Khảo sát nồng độ chất rắn: Qua quá trình khảo sát sơ bộ, lựa chọn công thức cơ bản để đánh giá ảnh hưởng của nồng độ chất rắn trong dịch bồi dần và khảo sát công thức pellet LPZ sử dụng 150 g pellet trơ như sau: Lansoprazol 20 g HPMC E15 Thay đổi theo nghiên cứu PVP Thay đổi theo nghiên cứu PVA Thay đổi theo nghiên cứu Dinatri hydrophosphat 12 g (muối kiềm khan) Lutrol F127 Thay đổi theo nghiên cứu Talc 8 g Đệm phosphat pH 6,8 Thay đổi theo nghiên cứu Tiến hành bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần với nồng độ chất rắn trong dịch bồi thay đổi (từ CT N1 đến CT N3 với thành phần gồm có LPZ 20 g, HPMC E15 20 g, dinatri hydrophosphat 12 g, talc 8 g). Kết quả ảnh hưởng của nồng độ chất rắn tới thời gian và hiệu suất quá trình bồi được thể hiện ở bảng 3.5. Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất rắn đến thời gian và hiệu suất bào chế (n=3) Chỉ tiêu CT N1 CT N2 CT N3 Đệm pH 6,8 (ml) 1200 800 400 Nồng độ chất rắn (%) 5,94 11,11 16,27 Thời gian bào chế (giờ) 6 4 2 Hiệu suất TB (%) 95,64 91,68 89,96 Nhận xét: Khi thể tích dung môi giảm từ 1200 ml (CT N1) xuống 400 ml (CT N3) (nồng độ chất rắn tăng từ 5,94 % lên 16,27 %) thì hiệu suất bồi dần giảm xuống (từ 95,64 % xuống 89,96 %) tuy nhiên vẫn đạt trên 85 %. Trong khi đó, thời gian bào chế giảm đáng kể (từ 6 giờ/mẻ xuống 2 giờ/mẻ). Để tiết kiệm thời gian đồng thời đảm bảo hiệu suất bồi cao, nồng độ chất rắn khoảng 15 % - 16 % được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. * Khảo sát loại tá dược dính: Tiến hành bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần với loại tá dược dính khác nhau (sử dụng với nồng độ là 5 %). Bảng 3.6 và hình 3.6 cho biết ảnh hưởng tới hiệu suất và độ hòa tan dược chất của 3 loại tá dược dính là HPMC E15, PVP và PVA. Bảng 3.6. Ảnh hưởng của tá dược dính đến hiệu suất và quá trình bào chế (n=3) Chỉ tiêu CT N3 CT N4 CT N5 Loại TD dính HPMC E15 PVP PVA Nồng độ TD dính (%) 5 5 5 Hiệu suất TB (%) 89,96 75,74 86,29 Quá trình bồi Thuận lợi Khó khăn Khó khăn Hình 3.6. Hàm lượng và độ hòa tan LPZ sau 60 phút từ pellet với các tá dược dính khác nhau (n=3) Nhận xét: Khi sử dụng các tá dược dính khác nhau với cùng một tỷ lệ 5 % so với dung môi trong công thức bồi dần nhận thấy: - Với HPMC E15 (CT N3): Hiệu suất bồi cao (89,96 %), quá trình bồi thuận lợi nhưng % LPZ hòa tan chỉ đạt 71,42 %. - Với PVP (CT N4): Hiệu suất bồi thấp nhất (75,74 %), độ hòa tan dược chất cũng thấp nhất (67,30 %), quá trình bồi không thuận lợi vì thường phải vệ sinh máy do bị tắc thông khí. - Với PVA (CT N5): Hiệu suất bồi cao hơn so với PVP và thấp hơn so với HPMC E15. Độ hòa tan dược chất đạt cao nhất (76,03 %), song quá trình bồi dần cũng gặp nhiều khó khăn, nắp buồng bao nhanh bị bít kín, gây tắc thông khí nên phải dừng vệ sinh máy. Từ kết quả khảo sát trên, tiếp tục phối hợp HPMC E15 và PVA với các tỷ lệ khác nhau ở nồng độ 5 % tá dược dính nhằm nâng cao hiệu suất bồi và % LPZ hòa tan, đồng thời đảm bảo sự ổn định của quá trình bao (bảng 3.7). Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15 và PVA đến quá trình bào chế và độ hòa tan LPZ (n=3) Tỷ lệ HPMC : PVA Hiệu suất TB (%) Hàm lượng (%) % LPZ hòa tan sau 60 phút Quá trình bồi CT N6 (7:3) 79,56 8,57 ± 0,03 80,53 ± 1,21 Khó khăn CT N7 (8:2) 91,13 9,14 ± 0,06 76,93 ± 1,20 Thuận lợi Nhận xét: Ở CT N6 thì phần trăm dược chất hòa tan tăng cao (trên 80 %) nhưng hiệu suất bồi dần giảm đáng kể (79,56 %). Hơn nữa, quá trình bồi tiếp tục vẫn gặp phải những khó khăn như khi sử dụng tá dược dính PVA. Trong khi đó, ở CT N7 nhận thấy hiệu suất bồi dần đạt trên 90 % và LPZ hòa tan được 76,93 %, quá trình bồi diễn ra thuận lợi. Vì vậy lựa chọn tá dược dính là hỗn hợp HPMC - PVA với tỷ lệ tương ứng là 8:2 (CT N7) cho các nghiên cứu bào chế pellet tiếp theo. * Khảo sát tỷ lệ tá dược dính so với dược chất: Với tá dược dính là HPMC E15 : PVA (8:2), tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính so với LPZ từ 0,5:1 đến 2:1 tới hiệu suất và độ hòa tan LPZ từ pellet bào chế bằng phương pháp bồi dần. Kết quả được thể hiện trong bảng 3.8 và hình 3.7. Bảng 3.8. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược dính đến hiệu suất và quá trình bào chế (n=3) Chỉ tiêu CT N7 CT N8 CT N9 CT N10 CT N11 Tỷ lệ TD dính:LPZ 1:1 1,5:1 2:1 0,75:1 0,5:1 Hiệu suất TB (%) 91,13 87,40 81,54 88,22 88,62 Quá trình bồi Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Thuận lợi Thuận lợi Hình 3.7. Hàm lượng và độ hòa tan LPZ sau 60 phút từ pellet với tỷ lệ tá dược dính khác nhau (n=3) Nhận xét: Khi tỷ lệ tá dược dính : LPZ tăng lên từ 1,5:1 (CT N8) đến 2:1 (CT N9), độ nhớt của dịch bồi dần tăng, gây khó khăn cho quá trình bào chế và làm giảm hiệu suất bồi. Hơn nữa, phần trăm LPZ hòa tan không có sự thay đổi rõ rệt so với CT N7 (tỷ lệ tá dược dính : LPZ là 1:1) và chỉ đạt dưới 80 %. Khi tỉ lệ tá dược dính : LPZ giảm xuống còn 0,75:1 (CT N10) và 0,5:1 (CT N11) với thông số bồi dần đã khảo sát, hiệu suất bồi vẫn trên 85 % (không tiếp tục giảm tỷ lệ tá dược dính so với dược chất để đảm bảo vai trò của tá dược dính trong phương pháp bồi dần). Trong khi đó, phần trăm dược chất hòa tan tăng lên đáng kể ở cả 2 CT N10 và N11 (trên 80 %). Để đáp ứng yêu cầu về khả năng hòa tan dược chất và tiết kiệm nguyên liệu, tỷ lệ tá dược dính : LPZ là 0,5:1 (CT N11) được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. * Khảo sát loại tá dược kiềm: Trong bào chế pellet LPZ, tá dược kiểm được sử dụng để tăng độ ổn định và độ hòa tan của LPZ. Để khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan dược chất, 4 loại tá dược kiềm (dinatri hydrophosphat, trinatri phosphat, dinatri carbonat và magnesi carbonat) được khảo sát theo các CT từ N11 đến N14 (với tỷ lệ tá dược kiềm là 60 % so với LPZ). Kết quả độ hòa tan và hàm lượng LPZ được thể hiện trong bảng 3.9. Bảng 3.9. Ảnh hưởng của loại tá dược kiềm đến độ hòa tan LPZ (n=3) Chỉ tiêu CT N11 CT N12 CT N13 CT N14 Loại TD kiềm Na2HPO4 Na3PO4 Na2CO3 MgCO3 Tỷ lệ TD kiềm : DC (%) 60 60 60 60 Hàm lượng (%) 9,21 ± 0,10 9,03 ± 0,08 8,87 ± 0,11 8,94 ± 0,06 % DC hòa tan sau 60 phút 83,22 ± 2,13 86,62 ± 1,47 89,90 ± 2,01 80,57 ± 1,95 Nhận xét: Với tỷ lệ tá dược kiềm trong công thức là 60 % so với dược chất, nhận thấy phần trăm LPZ hòa tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 theo thứ tự: Natri carbonat > trinatri phosphat > dinatri hydrophosphat > magnesi carbonat. Các công thức khảo sát đều có độ hòa tan LPZ trên 80 % sau 60 phút. Tuy nhiên, do LPZ là dược chất rất nhạy cảm, có độ ổn định thấp nên các mẫu tiếp tục được theo dõi trong điều kiện lão hoá cấp tốc. Bảng 3.10. Ảnh hưởng của loại tá dược kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan LPZ trong điều kiện lão hoá cấp tốc (n=3) Chỉ tiêu CT N11 CT N12 CT N13 CT N14 Loại TD kiềm Na2HPO4 Na3PO4 Na2CO3 MgCO3 % DC hòa tan sau 60 phút (ban đầu) 83,22 ± 2,13 86,62 ± 1,47 89,90 ± 2,01 80,57 ± 1,95 % DC còn lại TB so với ban đầu (2 tuần lão hoá) 94,78 97,51 88,07 91,92 % DC hòa tan sau 60 phút (2 tuần lão hoá) 84,31 ± 1,95 34,58 ± 3,01 83,51 ± 2,77 77,22 ± 2,91 Nhận xét: Từ kết quả nghiên cứu trong bảng 3.10 nhận thấy pellet sử dụng tá dược kiềm là dinatri carbonat (CT N13) mặc dù có LPZ hòa tan ở thời điểm đầu cao nhất (89,90 %), nhưng giảm dần sau 2 tuần lão hoá cấp tốc (chỉ còn 83,51 %), bên cạnh đó hàm lượng dược chất bị giảm đi đáng kể (còn lại 88,07 % so với thời điểm đầu). Như vậy dinatri carbonat không đảm bảo được độ ổn định của dược chất mặc dù khả năng hòa tan dược chất cao nhất. Cả 3 tá dược kiềm còn lại (CT N11, CT N12, CT N14) đều có độ ổn định dược chất tốt hơn dinatri carbonat (trên 90 % dược chất còn lại sau 2 tuần lão hoá cấp tốc). Tuy nhiên về khả năng hòa tan LPZ lại có sự khác biệt đáng kể. Đáng chú ý là ở CT N12, sử dụng trinatri phosphat thì phần trăm dược chất hòa tan giảm rất mạnh (từ 86,62 % chỉ còn 34,58 % sau 2 tuần lão hoá cấp tốc). Ở CT N11 sử dụng dinatri hydrophosphat có độ ổn định dược chất cao hơn so với magnesi carbonat (CT N14) sau 2 tuần lão hoá cấp tốc (phần trăm dược chất còn lại là 94,78 % so với 91,92 %). Hơn nữa, độ hòa tan LPZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 của CT N11 (dinatri hydrophosphat) cũng cao hơn và ổn định hơn so với CT N14. Pellet LPZ - CT N11 Pellet LPZ - CT N13 Pellet LPZ - CT N14 Hình 3.8. Màu sắc của các pellet LPZ có tá dược kiềm sau 2 tuần lão hoá cấp tốc Nhận xét: Quan sát màu sắc của các mẫu pellet sau 2 tuần lão hoá nhận thấy pellet có dinatri hydrophosphat (CT N11) không bị biến đổi màu sắc (màu trắng), trong khi các mẫu CT N13 và CT N14 đều bị biến màu. Từ các kết quả trên, lựa chọn dinatri hydrophosphat để tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của nồng độ tá dược kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan dược chất. * Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dược kiềm: Thay đổi tỷ lệ tá dược kiềm (dinatri hydrophosphat) trong công thức, đánh giá độ ổn định và độ hòa tan dược chất từ pellet. Kết quả được thể hiện ở bảng 3.11. Bảng 3.11. Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan LPZ (n=3) Chỉ tiêu CT N15 CT N16 CT N11 CT N17 CT N18 Tỷ lệ TD kiềm (%) 1,0 2,0 3,5 4,0 5,0 Tỷ lệ TD kiềm so với LPZ (%) 20 40 60 80 100 Hàm lượng LPZ (%) 8,91 ± 0,07 8,98 ± 0,15 9,21 ± 0,10 9,06 ± 0,08 9,25 ± 0,11 % DC hòa tan sau 60 phút (ban đầu) 84,44 ± 3,27 81,61 ± 2,50 83,22 ± 2,13 79,70 ± 1,95 85,57 ± 0,47 % DC còn lại TB so với ban đầu (2 tuần lão hoá) 91,30 90,38 94,78 95,30 99,90 % DC hòa tan sau 60 phút (2 tuần lão hoá) 85,34 ± 0,91 83,04 ± 0,97 84,31 ± 1,95 81,99 ± 3,52 85,03 ± 2,76 Nhận xét: Kết quả nghiên cứu độ ổn định của pellet LPZ trong 2 tuần ở điều kiện lão hóa cho thấy, độ hòa tan LPZ từ pellet thay đổi không đáng kể ở cả 5 công thức có tỷ lệ tá dược kiềm thay đổi. Tuy nhiên, với tỷ lệ dinatri hydrophosphat trong công thức là 5 % (tương ứng với tỷ lệ tá dược kiềm so với LPZ là 100 %, CT N18) cho độ ổn định về hàm lượng tốt nhất. Vì vậy, lựa chọn sử dụng tá dược kiềm là dinatri hydrophosphat với tỷ lệ trong công thức là 5 %. * Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trợ tan: Tá dược trợ tan được thêm vào công thức bào chế nhằm tiếp tục làm tăng độ hòa tan của LPZ từ pellet. Tiến hành bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần với tỷ lệ tá dược trợ tan khác nhau (sử dụng Lutrol F127), đánh giá độ hòa tan dược chất từ pellet. Bảng 3.12. Công thức pellet LPZ với tỷ lệ tá dược trợ tan khác nhau Thành phần CT N18 CT N19 Lansoprazol (g) 20 20 HPMC E15 (g) 8 8 PVA (g) 2 2 Dinatri hydrophosphat (g) 20 20 Lutrol F127 (g) - 1,5 Talc (g) 8 8 Đệm phosphat pH 6,8 (ml) 351 351 Hình 3.9. Hàm lượng và độ hòa tan LPZ sau 60 phút từ pellet với tỷ lệ tá dược trợ tan khác nhau (n=3) Nhận xét: Kết quả trong bảng 3.12 và hình 3.9 cho thấy, khi sử dụng Lutrol F127 trong CT N19, độ hòa tan dược chất từ pellet sau 60 phút thu được là trên 90 % so với 85 % ở CT N18 không sử dụng Lutrol F127. Tuy nhiên, do Lutrol F127 là một chất diện hoạt, tạo ra nhiều bọt trong quá trình pha chế dịch bồi nên không tiến hành tiếp tục tăng tỷ lệ tá dược này trong công thức. Lựa chọn CT N19 để bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần. 3.2.2.3. Lựa chọn công thức pellet lansoprazol và đề xuất tiêu chuẩn của pellet lansoprazol So sánh pellet LPZ bào chế theo hai phương pháp nhận thấy pellet bào chế bằng phương pháp bồi dần có độ hòa tan của LPZ sau 60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (độ hòa tan dược chất từ CT N19 đạt khoảng 90 %) tốt hơn rõ rệt so với pellet bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu (độ hòa tan dược chất từ CT D15 chỉ đạt khoảng 81 %). Bề mặt pellet CT N19 (bồi dần) nhẵn hơn và pellet CT N19 có độ cầu tốt hơn pellet CT D15 (đùn tạo cầu). Với các ưu điểm trên, pellet LPZ bồi dần (CT N19) thuận lợi hơn cho việc tiến hành bao cách ly và bao tan ở ruột. Đặc biệt, với độ dày màng bao cách ly kết hợp với màng bao tan ở ruột làm tăng khả năng kháng acid của pellet, đồng thời sẽ là yếu tố làm giảm khả năng giải phóng của LPZ trong môi trường đệm pH 6,8 nên chỉ tiêu độ hòa tan của pellet nhân càng cao thì càng giúp cho việc thiết kế công thức hai màng bao tiếp theo dễ dàng hơn, đáp ứng được yêu cầu của Dược điển Mỹ về độ hòa tan của pellet bao tan ở ruột. Do vậy, pellet CT N19 (bào chế bằng phương pháp bồi dần lên pellet trơ) được lựa chọn cho nghiên cứu tiếp theo gồm các thành phần như sau: Lansoprazol 20 g (5,7 %; kl/tt) HPMC E15 8,0 g (2,28 %; kl/tt) PVA 2,0 g (0,57 %; kl/tt) Dinatri hydrophosphat 20 g (5,7 %; kl/tt) Lutrol F127 1,5 g (0,42 %; kl/tt) Talc 8,0 g (2,28 %; kl/tt) Đệm phosphat pH 6,8 351 ml Nhằm kiểm tra trạng thái kết tinh của dược chất trong pellet, tiến hành các phân tích về phổ nhiệt vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) của LPZ trong mẫu pellet bào chế bằng phương pháp bồi dần CT N19. Phổ DSC (hình 3.10) cho thấy LPZ nguyên liệu có pic thu nhiệt tại 178,9oC đặc trưng cho điểm nóng chảy của dược chất. Ngay sau đỉnh thu nhiệt là đỉnh tỏa nhiệt đặc trưng cho quá trình phân hủy. Với mẫu hỗn hợp vật lý dược chất - tá dược, vẫn thu được đỉnh thu nhiệt tại 178,3oC nhưng có sự tương tác với pic của hỗn hợp tá dược. Tuy nhiên, khi được bào chế dưới dạng pellet bồi dần, đỉnh thu nhiệt có xu hướng dịch chuyển còn 172oC và năng lượng thu nhiệt giảm xuống chỉ còn 4,73 J/g so với 6,86 J/g ở mẫu hỗn hợp vật lý. Như vậy, tỷ lệ dược chất ở trạng thái kết tinh trong mẫu pellet bào chế bằng phương pháp bồi dần có thể ít hơn so với ở trạng thái hỗn hợp vật lý dược chất với tá dược. Hình 3.10. Phổ DSC của mẫu LPZ nguyên liệu (1), hỗn hợp tá dược (2), hỗn hợp vật lý (3) và pellet bào chế phương pháp bồi dần (4) Phổ nhiễu xạ tia X (hình 3.11) cho thấy có sự biến mất đỉnh đặc trưng của LPZ ở góc 2-theta là 5,65o ở mẫu pellet bồi dần khi so sánh với phổ nguyên liệu và phổ hỗn hợp vật lý dược chất - tá dược. Ngoài ra, ở các vị trí góc 2-theta tương ứng khoảng 15o; 16,6o; 17,2o và 24o đều ghi nhận sự giảm cường độ của các đỉnh đặc trưng cho LPZ trong mẫu pellet bồi dần. Như vậy, tỷ lệ LPZ tồn tại ở trạng thái kết tinh trong mẫu pellet giảm so với mẫu trộn hỗn hợp vật lý và nguyên liệu. Điều này lý giải một phần cho việc độ hòa tan dược chất trong pellet bồi dần tăng lên so với dạng nguyên liệu Hình 3.11. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu LPZ nguyên liệu (1), hỗn hợp vật lý (2) và pellet bào chế phương pháp bồi dần (3) Tiếp tục theo dõi độ ổn định về hàm lượng và độ hòa tan LPZ từ pellet CT N19 bào chế bằng phương pháp bồi dần với 3 mẻ (quy mô 150 g pellet/mẻ) sau 2 tháng bảo quản ở đi