Luận án Nghiên cứu bào chế viên hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

avulanat: 0-180 µm: < 15%; 180-1000 µm: > 85% Theo mục 2.5.2.1 Tiêu chuẩn bột dập viên 2 Độ phân tán hàm lượng Amoxicilin: ±10% Kali clavulanat: ±10% RSD < 5% Theo mục 2.5.2.1 3 Khối lượng riêng biểu kiến Lớp GPN 0,80-0,90 g/ml Theo mục 2.5.2.1 Lớp GPKD 0,70-0,80 g/ml 4 Độ trơn chảy Lớp GPN ≥ 12 g/giây Theo mục 2.5.2.1 Lớp GPKD ≥ 16 g/giây 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 3 4 5 6 T ỷ lệ a m o xi ci lin G P ( % ) Thời gian (giờ) Lô 1 Lô 2 Lô 3 VĐC 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 T ỷ lệ k a li cl a vu la n a t G P ( % ) Thời gian (giờ) Lô 1 Lô 2 Lô 3 VĐC 99 STT Chỉ tiêu khảo sát Tiêu chuẩn đề xuất Phương pháp thử Tiêu chuẩn viên nhân 5 Độ cứng viên nén 12 – 20 kP Theo mục 2.5.2.1 6 Độ đồng đều khối lượng Khối lượng trung bình: ± 5% Theo mục 2.5.2.1 7 Độ hòa tan Tỷ lệ giải phóng hoạt chất như sau: - Amoxicilin: 1 giờ: 60 - 70%; 3 giờ: 75-90%; 5 giờ: > 90% - Kali clavulanat: 1 giờ: > 85% Theo mục 2.5.2.5 3.3.1.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm Dựa trên kết quả khảo sát hình thức, khối lượng viên, hàm lượng và độ hòa tan, tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài được đề xuất như trong Bảng 3.33. Bảng 3.33. Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài STT Chỉ tiêu khảo sát Tiêu chuẩn đề xuất Phương pháp thử 1 Hình thức Viên nén hình bầu dục hai mặt lồi, bề mặt nhẵn, màu trắng Cảm quan 2 Độ đồng đều khối lượng Khối lượng trung bình ± 5% DĐVN IV, Phụ lục 11.3 3 Định lượng 90,0 – 110,0 % so với hàm lượng ghi trên nhãn HPLC 4 Độ hòa tan Tỷ lệ giải phóng hoạt chất như sau: - Amoxicilin: 1 giờ: 50 - 65%; 3 giờ: 65- 85%; 5 giờ: > 85% - Kali clavulanat: 1 giờ: > 80% Theo mục 2.5.2.5 3.3.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên 3.3.2.1 Công thức bào chế viên nén 2 lớp ở qui mô 10.000 viên Công thức bào chế viên nén 2 lớp ở qui mô 10.000 viên được trình bày trong Bảng 3.34. 100 Bảng 3.34. Công thức bào chế viên nén 2 lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô(*) Nguyên liệu/ tá dược Công thức gốc cho 1 viên Công thức cho 1 lô 10.000 viên Số lượng Đơn vị Số lượng Đơn vị Lớp GPN Amoxicilin trihydrat, hạt compact, tđ 538 mg amoxicilin 623,0 mg 6230 g Kali clavulanat/MCC (1:1), hạt compact, tđ 66,1 mg acid clavulanic 165,0 mg 1650 g Talc 16,0 mg 160 g Magnesi stearat 13,0 mg 130 g Natri starch glycolat 12,0 mg 120 g Lớp GPKD Amoxicilin trihydrat, hạt compact, tđ 492 mg amoxicilin 570,0 mg 5700 g HPMC K100LV 140,0 mg 1400 g Avicel PH102 40,0 mg 400 g Aerosil 4,0 mg 40 g Magnesi stearat 8,0 mg 800 g Công thức màng bao bảo vệ HPMC E15 45,45 mg 454,50 g PEG 6000 4,55 mg 45,50 g Acid stearic 4,55 mg 45,50 g Talc 9,09 mg 90,90 g Ethanol 96% 0,91 ml 9,10 L % tăng khối lượng 4 % 4 % (*) Ghi chú: Khối lượng tá dược và dung môi khi triển khai thực tế được tính dư thêm 5% so với lý thuyết. Bào chế viên nén 2 lớp bao GPKD theo phương pháp B (mục 2.5.1.8). 3.3.2.2 Mô tả tóm tắt qui trình bào chế viên nén 2 lớp ở qui mô 10.000 viên/lô Sơ đồ sản xuất viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat GPKD được thể hiện ở Hình 3.43. Quy trình bào chế được mô tả trong mục 2.5.1.8. 101 Hình 3.43. Sơ đồ bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài qui mô 10.000 viên 102 3.3.3 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình Xem xét các giai đoạn trong qui trình và đánh giá xem các nguy cơ ảnh hưởng đến tính ổn định của qui trình, từ đó có biện pháp xử lý cũng như kiểm soát các thông số trọng yếu được liệt kê trong Bảng 3.35. 3.3.3.1 Giai đoạn chuẩn bị Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu ảnh hưởng rất lớn đến tỷ trọng, độ trơn chảy độ đồng đều hàm lượng và tốc độ hòa tan của nguyên liệu từ đó ảnh hưởng đến quá trình dập viên (khối lượng viên, độ đồng đều hàm lượng) và độ hòa tan của viên nén. Các chỉ tiêu này thường không đạt khi sử dụng trên các lô nguyên liệu khác nhau của 1 nhà sản xuất hoặc của nhiều hãng sản xuất khác nhau. Để đảm bảo được chỉ tiêu này cần kiểm tra kích thước phân bố kích thước tiểu phân trước khi đưa nguyên liệu vào sản xuất. Việc kiểm tra phân bố kích thước tiểu phân cũng dễ dàng thực hiện với dụng cụ và kỹ thuật đơn giản. Độ ẩm tá dược là chỉ tiêu quan trọng ảnh hưởng đến độ ổn định của viên nén, hầu hết các tá dược sử dụng khi để trong phòng bảo quản thường có độ ẩm cao gây mất ổn định về hình thức vỉ (phồng vỉ) và giảm hàm lượng kali clavulanat trong viên. Trong quá trình sản xuất, chỉ tiêu này là yêu cầu bắt buộc, tuy nhiên, lại khó có thể kiểm tra trong quá trình sản xuất. Do đó cần phải khắc phục bằng cách sấy ngay từ ban đầu trước khi tiến hành sản xuất. Nhiệt độ, độ ẩm môi trường là yếu tố quan trọng hàng đầu trong qui trình sản xuất viên nén 2 lớp amoxicilin và kali clavulanat GPKD. Toàn bộ quá trình bào chế viên nén từ giai đoạn trộn bột khô đến ép vỉ cần phải được thực hiện liên tục và duy trì ở nhiệt độ nhỏ hơn 25oC và độ ẩm thấp hơn 30%. Để đạt được điều kiện bào chế này cần phải bật hệ thống máy khử ẩm và máy làm lạnh 2 giờ trước khi tiến hành sản xuất. Kiểm soát hai thông số nhiệt độ, độ ẩm cũng tương đối dễ dàng thông qua chỉ số nhiệt kế và ẩm kế trong phòng sản xuất. 3.3.3.2 Giai đoạn trộn bột khô Hàm lượng kali clavulanat trong viên (62,5 mg/viên) thấp hơn đáng kể hàm lượng amoxicilin (1000 mg/viên). Vì vậy nguy cơ xảy ra không đồng đều về phân tán tán hàm 103 lượng với kali clavulanat là khá cao và ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng kali clavulanat trong viên. Biện pháp khắc phục hiện tượng này là phải trộn bột khô theo 2 bước: trộn đồng nhất bên ngoài trước sau đó mới tiến hành trộn hoàn tất trên máy VC10. Trong quá trình trộn trên máy, tiến hành khảo sát các thông số như độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, tỷ trọng biểu kiến của hạt, từ đó chọn ra được thời gian trộn tối ưu. Bảng 3.35. Một số nguy cơ gây mất ổn định trong qui trình Giai đoạn trọng yếu Nguy cơ dự kiến Khả năng Biện pháp khắc phục Xảy ra Ảnh hưởng Phát hiện Chuẩn bị Độ hòa tan, hàm lượng không đạt Ít Lớn Dễ Kiểm tra phân bố kích thước tiểu phân Thẩm định kích thước tiểu phân Hàm ẩm của tá dược không đạt Ít Lớn Khó Kiểm soát hàm ẩm tá dược. Thẩm định hàm ẩm tá dược Kiểm soát hàm ẩm môi trường. Nhiệt độ, độ ẩm không đạt Ít Lớn Dễ Kiểm soát điều kiện bào chế Trộn bột kép Hàm lượng kali clavulanat không đạt Vừa Lớn Khó Kiểm soát trộn đồng nhất, thời gian trộn, tốc độ trộn. Thẩm định độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến Dập viên Khối lượng viên không đều Vừa Lớn Dễ Kiểm soát tốc độ dập, tốc độ quay phân phối, lực dập Thẩm định độ đồng đều khối lượng Hàm lượng amoxicilin, kali clavulanat không đạt Vừa Lớn Khó Thẩm định độ đồng đều khối lượng lớp GPN Độ cứng không đạt Ít Vừa Dễ Thẩm định độ cứng Bao viên Hình thức không đạt Khối lượng viên không đều Ít Nhỏ Dễ Kiểm soát hình thức viên trong khi bao và các thông số máy 104 Tỷ lệ màng bao so với viên nhân không đạt Kiểm soát khối lượng viên sau khi bao Kiểm soát khối lượng dịch bao Thẩm định tỷ lệ màng bao so với viên nhân Thẩm định hàm lượng dược chất Độ hòa tan không đạt Ít Lớn Khó Thẩm định độ hòa tan Ép vỉ Độ kín của vỉ không đạt Ít Lớn Dễ Kiểm soát hình thức vỉ 3.3.3.3 Giai đoạn dập viên Độ đồng đều khối lượng, độ cứng của viên và hàm lượng của amoxicilin, kali clavulanat không đạt là 3 nguy cơ có thể xảy ra trong quá trình dập viên. Tốc độ dập, tốc độ quay phân phối ảnh hưởng tới quá trình đong hạt vào cối từ đó ảnh hưởng tới độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên. Hai chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng và độ cứng có thể kiểm soát trong quy trình dập viên bằng cách cố định thông số máy và kiểm tra định kỳ tổng khối lượng viên và lực gây vỡ viên. Tuy nhiên, chỉ tiêu hàm lượng kali clavulanat không đạt rất khó kiểm tra trong quá trình dập viên do phải định lượng bằng HPLC tốn rất nhiều thời gian. Biện pháp khắc phục là khả quan nhất là kiểm soát khối lượng lớp GPN đồng thời với tổng khối lượng viên trong quá trình dập viên. 3.3.3.4 Giai đoạn bao viên Kali clavulanat không bền với nhiệt độ và độ ẩm. Trong quá trình bao, nhiệt độ và độ ẩm trong lồng bao có thể tăng cao vì vậy thường có hiện tượng hút ẩm từ môi trường vào viên hoặc kali clavulanat phân hủy gây ra hiện tượng vàng một mặt ở lớp GPN sau khi bao. Để khắc phục nhược điểm này, cần phải kiểm tra thường xuyên hình thức viên và các thông số bao trong suốt quá trình bao phim. Một chỉ tiêu rất khó kiểm soát trong quá trình dập viên và bao phim là độ hòa tan của viên nén. Tuy nhiên, nguy cơ xảy ra không cao khi viên nén được bào chế theo thành phần công thức cố định với các nguyên liệu và tá dược đã kiểm soát về độ ẩm, kèm theo kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ như phân bố kích thước tiểu phân, độ đồng đều khối 105 lượng  Từ việc đánh giá các nguy cơ gây mất ổn định như trên, các thông số được lựa chọn để thẩm định như sau: - Thông số trọng yếu: nhiệt độ, độ ẩm môi trường, phân bố kích thước tiểu phân, độ ẩm tá dược, trình tự trộn bột kép, thời gian trộn, khối lượng riêng biểu kiến, độ trơn chảy và phân bố kích thước hạt, độ cứng viên, định lượng, độ hòa tan. - Thông số kiểm soát: Khối lượng viên và khối lượng lớp GPN được lựa chọn làm thông số kiểm soát. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu chi tiết được trình bay trong Bảng 3.36. Bảng 3.36. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định Giai đoạn Lượng mẫu Thông số thẩm định Yêu cầu Phương pháp đánh giá Chuẩn bị 1 g/mẫu x 3 mẫu Hàm ẩm tá dược < 4% Theo mục 2.5.2.1 Trộn bột kép 5 g/mẫu/vị trí/thời điểm x 6 vị trí (Hình 3.44) x 4 thời điểm (5, 7, 10, 15 phút) Độ phân tán hàm lượng (lớp GPN, GPKD) Amoxicilin, kali clavulanat: ± 10%, RSD ≤5% Theo mục 2.5.2.3 50 g/mẫu/vị trí/thời điểm x 6 vị trí (Hình 3.44) x 4 thời điểm (5, 7, 10, 15 phút) Độ trơn chảy Lớp GPN ≥ 12 g/giây Theo mục 2.5.2.1 Lớp GPKD ≥ 16 g/giây Khối lượng riêng biểu kiến Lớp GPN 0,80- 0,90 g/ml Lớp GPKD 0,70- 0,80 g/ml Dập viên 20 viên/thời điểm (trong suốt quá trình dập viên, cứ 10 phút lấy 1 lần, lấy đủ 20 thời điểm) Đồng đều khối lượng KLTB ± 5% Theo mục 2.5.2.2 10 viên/thời điểm (trong suốt quá trình dập viên, cứ 10 phút Đồng đều khối lượng lớp GPN 106 Giai đoạn Lượng mẫu Thông số thẩm định Yêu cầu Phương pháp đánh giá lấy 1 lần, lấy đủ 20 thời điểm) 20 viên/thời điểm (trong suốt quá trình dập viên, lấy ở 3 thời điểm đầu, giữa, cuối) Độ cứng 12 – 20 kP Theo mục 2.5.2.2 Bao viên 20 viên ngẫu nhiên khi kết thúc quá trình bao viên Tỷ lệ màng bao so với viên nhân 4% Theo mục 2.5.2.2 6 viên ngẫu nhiên khi kết thúc quá trình bao viên Độ hòa tan trong môi trường nước cất - Amoxicilin: 1 giờ: 50 - 65%; 3 giờ: 65- 85%; 5 giờ: > 85%; f2> 50; - Kali clavulanat: 1 giờ: > 80%; f2 > 50 Theo mục 2.5.2.3 20 viên ngẫu nhiên khi kết thúc quá trình bao viên Hàm lượng dược chất Hàm lượng AM, KC: 90-110% Theo mục 2.5.2.5 3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài 3.3.4.1 Thẩm định qui trình bào chế viên nén a) Thẩm định nguyên liệu, tá dược đầu vào Do nguyên liệu dùng cho xây dựng công thức bào chế và nâng cấp qui mô đều có nguồn gốc từ một lô của một nhà sản xuất nên phân bố kích thước tiểu phân được đảm bảo đồng đều nhau khi khảo sát ở qui mô phòng thí nghiệm cũng như nâng cấp ở qui mô 10.000 viên. Vì vậy trong giai đoạn này không đánh giá lại phân bố kích thước tiểu phân của nguyên liệu. Độ ẩm tá dược là yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của viên. Kết quả thẩm định độ ẩm tá dược được trình bày trong Bảng 3.37. Kết quả cho thấy, tất cả các tá dược sau khi sấy đều đạt được tiêu độ ẩm < 4%. 107 Bảng 3.37. Độ ẩm tá dược trước và sau khi sấy Thời điểm Độ ẩm (%) Avicel PH 102 Magnesi stearat Aerosil HPMC K100LV Natri starch glycolat Trước sấy 8,1 8,4 9,2 9,2 7,2 Sau sấy 2,8 3,5 3,2 3,6 3,8 Kết luận Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt b) Thẩm định giai đoạn trộn bột kép  Hàm lượng dược chất Đối với giai đoạn này, sử dụng máy trộn lập phương VC0010 có tốc độ quay cố định 30 vòng/ phút. Ở lô đầu tiên tiến hành lấy mẫu tại các thời điểm 5, 7, 10, 15 phút sau khi trộn theo sơ đồ trong Hình 3.44. Lập đồ thị biểu diễn sự biến đổi độ phân tán hàm lượng của lô 1, từ đó lựa chọn thời gian trộn khô cố định cho 2 lô tiếp theo. Tại mỗi thời điểm, lấy 6 mẫu theo mục 2.5.2.1, mỗi mẫu được định lượng bằng phương pháp HPLC theo mục 2.5.2.3. Kết quả khảo sát độ phân tán hàm lượng dược chất trong lô 1 được trình bày trong Hình 3.45. Hình 3.44. Sơ đồ lấy mẫu trong giai đoạn trộn hoàn tất Nhận xét: Đối với lớp GPN, kết quả khảo sát tại thời 5 phút cho thấy amoxicilin phân tán hàm lượng không đều, hàm lượng nàm ngoài khoảng cho phép 90-110 % và RSD cao, trong khoảng thời gian 7-10 phút hàm lượng dược chất nằm trong giới hạn cho phép và RSD < 5 %. Khi tăng thời gian trộn lên 15 phút thì giá trị RSD lại có xu hướng tăng lên. Đối với kali clavulanat, do tỷ lệ sử dụng thấp nên thời gian để phân tán hàm lượng đồng đều trong cốm là 10 phút, hàm lượng kali clavulanat nằm trong khoảng 108 90-110 %, RSD đạt 2,7 %. Với kết quả đó lựa chọn thời gian trộn 10 phút cho lớp giải phóng ngay. Đối với lớp GPKD, do amoxicilin có tỷ lệ lớn trong thành phần công thức nên thời gian đạt độ đồng đều về phân tán hàm lượng nhỏ hơn. Tại thời điểm 7 phút, hàm lượng amoxicilin nằm trong khoảng 90-110 % và RSD đạt giá trị thấp nhất (< 5 %). Với kết quả này lựa chọn thời gian trộn 7 phút cho lớp GPKD ở những lô tiếp theo. Hình 3.45. Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trình trộn khô lớp giải phóng ngay và lớp giải phóng kéo dài lô 1 qui mô 10.000 viên Nhận xét: Kết quả cho thấy cả ba lô đều có giá trị RSD < 5% đối với cả hai dược chất ở hai lớp. Kết quả phân tích ANOVA về hàm lượng dược chất giữa 3 lô tại thời điểm 10 phút đối với lớp GPN và 7 phút đối với lớp GPKD cho thấy sự khác biệt về hàm lượng dược chất ở lớp GPN và GPKD không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05; Phụ lục 3.3.5, Phụ lục 3.3.6). Như vậy chọn t = 10 phút là thời gian trộn bột khô cho lớp GPN, t = 7 phút là thời gian trộn cho lớp GPKD. 5.4 2.1 2.6 5.7 12.1 5.6 2.7 4.5 0 2 4 6 8 10 12 4 6 8 10 12 14 16 R S D ( % ) Thời gian (giờ) Amoxicilin GPN Amoxicilin GPKD Acid clavulanic 109 Bảng 3.38. Hàm lượng dược chất lô 2, lô 3 qui mô 10.000 viên tại thời điểm kết thúc trộn bột theo thời gian đã chọn (n=6) Thông số Lô 2 Lô 3 Lớp GPN Lớp GPKD Lớp GPN Lớp GPKD AM AC AM AM AC AM X±SD (%) 104,8±3,3 103,8±3,1 104,6±2,7 104,6±2,7 103,7±2,8 104,3±3,0 RSD (%) 3,1 3,0 2,6 2,6 2,7 2,8  Khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy Khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy của 3 lô được khảo sát sau khi kết thúc thời gian trộn bột khô (đối với lô 1 đánh giá tại thời điểm 5, 7, 10, 15 phút). Bảng 3.39. Kết quả đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải phóng ngay, giải phóng kéo dài của 3 lô 10.000 viên Thông số Lô 1 Lô 2 Lô 3 5 phút 7 phút 10 phút 15 phút 10 phút 10 phút Lớp GPN (g/ml) X ±SD 0,84±0,03 0,83±0,02 0,83±0,01 0,83±0,03 0,83±0,01 0,82±0,01 RSD (%) 3,45 2,79 1,27 3,37 1,48 1,20 Lớp GPKD (g/ml) X ±SD 0,74±0,03 0,73±0,01 0,73±0,01 0,74±0,02 0,72±0,01 0,73±0,01 RSD (%) 4,13 1,12 2,02 2,38 1,04 1,12 Kết quả cho thấy, đối với lô 1, tại thời điểm 10 phút đối với lớp GPN và 7 phút đối với lớp GPKD, RSD thấp nhất so với các thời điểm khác. Kết quả phân tích ANOVA khi so sánh các giá trị trung bình về khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy giữa 3 lô tại thời điểm 10 phút đối với lớp GPN và 7 phút đối với lớp GPKD cho thấy sự khác biệt về khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05; Phụ lục 3.3.7, Phụ lục 3.3.8, Phụ lục 3.3.9, Phụ lục 3.3.10). 110 Bảng 3.40. Kết quả đo độ trơn chảy của hạt sau khi trộn bột khô lớp giải phóng ngay của 3 lô 10.000 viên Thông số Lô 1 Lô 2 Lô 3 5 phút 7 phút 10 phút 15 phút 10 phút 10 phút Lớp GPN (g/giây) X ±SD 12,17 ±0,99 12,52 ±0,54 12,93 ±0,55 12,29 ±0,72 12,41 ±0,42 12,41 ±0,46 RSD (%) 8,12 4,34 4,26 5,83 3,40 3,71 Lớp GPKD (g/giây) X ±SD 17,34 ±0,78 17,17 ±0,56 17,63 ±0,57 17,31 ±0,76 17,55 ±0,63 17,22 ±0,63 RSD (%) 4,53 3,24 3,23 4,37 3,60 3,65 Nhận xét: Kết quả khảo sát khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy của 3 lô tại thởi điểm 10 phút đối với lớp GPN và 7 phút đối với lớp GPKD đều cho thấy RSD nhỏ hơn 5%. Kết quả này cũng tương đồng với độ phân tán hàm lượng dược chất. Giá trị trung bình của khối lượng riêng biểu kiến và độ trơn chảy của 3 lô tại thời điểm kết thúc trộn bột khô (10 phút đối với lớp GPN và 7 phút với lớp GPKD) đều nằm trong giới hạn tiêu chuẩn bán thành phẩm đề xuất. c) Thẩm định giai đoạn dập viên Tiến hành dập viên trên máy dập viên hai lớp SHAKTI, tốc độ dập viên 8 vòng/phút, tốc độ quay phân phối 9 vòng/phút. Về mặt cảm quan, các viên sau khi dập có bề mặt bóng, viên màu trắng, không bị sứt cạnh, 2 mặt lồi, kích thước 22,5×11 mm.  Thầm định độ đồng đều khối lượng lớp giải phóng ngay Để thẩm định độ đồng đều lớp GPN, tiến hành tăng lực bánh nén lớp GPN để tạo thành viên hoàn chỉnh, sáu đó lấy viên đi cân với tần suất 10 phút/ 1 lần. Kết quả thẩm định lớp GPN được trình bày trong Hình 3.46, Hình 3.47 và Bảng 3.41-Bảng 3.43.  Khảo sát biểu đồ Shewhart XbarS 111 Hình 3.46. Biểu đồ Shewhart XbarS khối lượng lớp giải phóng ngay của lô 1 qui mô 10.000 viên (n=20) Bảng 3.41. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar khối lượng viên lớp giải phóng ngay Quy tắc Yêu cầu không được có Kết quả Lô 1 Lô 2 Lô 3 Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ Đạt Đạt Đạt Giới hạn -3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3σ Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm nằm trên đường trung tâm Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm nằm dưới đường trung tâm Đạt Đạt Đạt Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm đi lên Đạt Đạt Đạt Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt Giới hạn +3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B Đạt Đạt Đạt Giới hạn -3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng –A 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng –A 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng –A 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng –B Đạt Đạt Đạt 112 Bảng 3.42 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart S lớp giải phóng ngay lô 10.000 viên Quy tắc Yêu cầu không được có Kết quả Lô 1 Lô 2 Lô 3 Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm nằm trên đường trung tâm Đạt Đạt Đạt Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm đi lên Đạt Đạt Đạt Giới hạn +3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B Đạt Đạt Đạt Nhận xét: Cả 3 lô đều có giá trị khối lượng lớp GPN tuân theo phân bố chuẩn và có biểu đồ Shewhart XbarS đạt yêu cầu, chứng tỏ qui trình sản xuất ổn định. Hình 3.47. Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của lô 1 113 Bảng 3.43. Kết quả khảo sát các chỉ báo hiệu năng khối lượng lớp giải phóng ngay của 3 lô 10.000 viên Loại chỉ báo Ý nghĩa Mong muốn Kết quả Lô 1 Lô 2 Lô 3 Hiệu năng tổng quát Cp Biến thiên xung quanh giá trị trung bình >1,33 1,43 1,46 1,59 Hiệu năng tới hạn Cpk Tương quan giữa giới hạn cho phép và giới hạn kiểm soát, giữa giá trị trung bình và giá trị mong muốn >1,33 1,41 1,34 1,45 Tình trạng lệch tâm Cpm Tình trạng hướng tâm và độ phân tán của QTSX ≥ 1,33 1,41 1,42 1,36 Nhận xét: Kết quả cho thấy các chỉ báo hiệu năng Cp, Cpk, Cpm của cả ba lô đạt yêu cầu. Điều này chứng tỏ QTSX có tính lặp lại và không lệch tâm.  Thẩm định độ đồng đều khối lượng viên Tiến hành đánh giá độ đồng đều khối lượng viên theo DĐVN IV. Dao động khối lượng viên được theo dõi bằng cách lấy mẫu định kỳ 20 viên sau mỗi 10 phút. Yêu cầu khối lượng viên nằm trong khoảng chênh lệch 5% so với khối lượng viên trung bình. Kết quả cho thấy cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng theo tiêu chuẩn bán thành phẩm đã đề xuất (Phụ lục 3.3.23).  Độ cứng Trong quá trình dập viên lấy mẫu để thử độ cứng ở 3 giai đọan: giai đoạn đầu, giữa và cuối, đánh giá độ cứng của viên theo phương pháp ghi trong mục 0. Lực gây vỡ viên của 3 lô yêu cầu nằm trong khoảng 12,7 – 13,5 kP. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.44. Bảng 3.44. Kiểm soát độ cứng trong quá trình dập viên của 3 lô 10.000 viên (n=20) STT Lô 1 Lô 2 Lô 3 Đầu Giữa Cuối Đầu Giữa Cuối Đầu Giữa Cuối TB (kP) 13,0 12,8 13,5 12,8 12,7 12,9 13,5 13,2 13,0 SD 1,7 1,5 1,7 1,6 1,8 1,1 1,7 1,6 1,5 Nhận xét: tất cả các mẫu viên trong 3 lô đều đạt yêu cầu về độ cứng từ 12 -20 kP. Phân tích ANOVA cho thấy độ cứng trung bình của viên trong các thời điểm dập viên của 3 114 lô khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05; Phụ lục 3.3.24). d) Thẩm định giai đoạn bao phim Giai đoạn bao viên quy mô 10.000 viên được thực hiện trên máy bao phim CP10, tiến hành bao phim với các thông số được khảo sát ở mục 2.5.1.6.  Pha dịch bao Hòa tan 45,5 g acid stearic vào 9,1 l ethanol 90%, thêm 454,5 g HPMC E15 cho đến khi trương nở hoàn toàn, thêm PEG 6000, khuấy đều cho đến khi đồng nhất. Phối hợp dung dịch này với talc để tạo hỗn dịch, lọc dịch bao qua rây 0,125 mm. Tiến hành bao phim, trong quá trình bao phim kiểm tra hình thức viên bao. Kết thúc quá trình bao phim, tiến hành khảo sát chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng của viên sau khi bao. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.45. Bảng 3.45. Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên ( X ± SD) Chỉ tiêu Lô 1 Lô 2 Lô 3 Khối lượng TB viên trước bao (g) 1578,5±31,6 1586,2±20,4 1582,8±29,8 Khối lượng TB viên sau khi bao (g) 1640±33,4 1645,6±23,4 1647,2±35,8 % tăng khối lượng bao 3,9% 3,7% 4,1% Nhận xét: Cả 3 lô đều đạt yêu cầu về mức độ tăng khối lượng sau khi bao. Độ cứng viên ở cả 3 lô đều đạt yêu cầu, kết quả sau khi bao độ cứng nằm trong khoảng 12- 19 kP. e) Định lượng và độ hòa tan Hàm lượng của amoxicilin và kali clavulanat của cả 3 lô đạt giá trị 104-105% nằm trong giới hạn cho phép 90-110%. Tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin của 3 lô tại thời điểm 1 giờ (50-65%), 3 giờ (65-85%), 5 giờ (>85%) đều nằm trong chỉ tiêu hòa tan đề xuất. Đối với kali clavulanat tại thời điểm 1 giờ (>80%), cả 3 lô đều giải phóng trên 90%. Khi so sánh đồ thị giải phóng với viên đối chiếu cho kết quả chỉ số f2 với amoxicilin lần lượt là 62,19; 64,21; 67,65 và với kali clavulanat lần lượt là 58,22; 61,01; 63,58. Như vậy viên bào chế từ 3 lô 10.000 viên đạt tiêu chuẩn đề xuất về định lượng và độ hòa tan (Phụ lục 3.3.25). 115 Hình 3.48. Đồ thị giải phóng dược chất của viên nén bao phim từ 3 lô ở qui mô 10.000 viên 3.4 Kết quả đánh giá độ ổn định của viên nén 2 lớp Viên nén 2 lớp amoxicilin/acid clavulanic 1000/62,5 mg bào chế được, ép vỉ cứng với màng nhôm dầy 160/25 µm với qui cách 7 viên/vỉ, bảo quản ở mục 2.5.2.6. Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của viên. Kết quả khảo sát về hình thức viên, độ kín của vỉ, độ hòa tan, định lượng được trình bày dưới đây. 3.4.1 Kết quả về hình thức cảm quan Các viên bảo quản sau 18 tháng ở 30±2oC; 75±5%RH và 3 tháng ở 40±2oC; 75±5%RH. Kết quả theo dõi hình thức vỉ, viên được trình bày trong Bảng 3.46. Bảng 3.46. Hình thức vỉ và màu sắc viên ở 2 điều kiện 30±2oC/75±5%RH và 40±2oC/75±5%RH Thời gian (tháng) Mẫu 30±2oC/75±5%RH 40±2oC/75±5%RH Hình thức vỉ Màu sắc viên Hình thức vỉ Màu sắc viên 0 BT Trắng BT Trắng 1 BT Trắng BT Vàng một mặt lớp GPN 3 BT Trắng Phồng mặt Vàng một mặt lớp GPN 6 BT Trắng - - 9 BT Trắng - - 12 BT Trắng - - 18 BT Trắng - - 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 3 4 5 6 T ỷ lệ A M g iả i p h ó n g ( % ) Thời gian (giờ) Lô 1 Lô 2 Lô 3 ĐC 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 T ỷ lệ A C g iả i p h ó n g ( % ) Thời gian (giờ) Lô 1 Lô 2 Lô 3 ĐC 116 Nhận xét: Khi bảo quản ở điều kiện 30±2oC/75±5%RH, về mặt cảm quan kh