Luận án Nghiên cứu đa hình gen TNF - Α - 308 và TGF - β1 - 509 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính

ểu gen và alen của gen TGF -β1 – 509 ở nhóm viêm gan B mạn và khỏe mạnh Kiểu gen và alen Viêm gan B mạn Khỏe mạnh p n = 60 % n = 102 % Kiểu gen (n) CC 9 15,00 23 22,55 0,244 CT 28 46,67 50 49,02 0,772 TT 23 38,33 29 28,43 0,192 Kiểu alen (2n) Alen C 46 38,33 96 47,06 0,126 Alen T 74 61,67 108 52,94 Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ kiểu gen và alen ở nhóm VGBM và nhóm khỏe mạnh 3.2.3. Tỷ lệ kiểu gen và alen phối hợp của 2 điểm đa hình 3.2.3.1. Tỷ lệ phối hợp gen và alen trong 3 nhóm nghiên cứu Hình 3.9. Tỷ lệ phối hợp 2 gen trong 3 nhóm nghiên cứu Kiểu phối hợp GGCC xuất hiện cao nhất ở nhóm khỏe mạnh (22,55%), xuất hiện thấp nhất ở nhóm UTBMTBG (8,82%). 3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN VÀ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 3.3.1. Liên quan đa hình gen TNF-α - 308 và ung thư biểu mô tế bào gan 3.3.1.1 Đa hình gen TNF-α -308 và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.15. TNF – α – 308 và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng người khỏe mạnh Kiểu gen và alen UTBMTBG n=102 (%) Khỏe mạnh n=102 (%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) GG 76 (74,51) 91 (89,22) Ref GA 25 (24,51) 11 (10,78) 2,721 (1,258 – 5,888) 0,009 AA 1 (0,98) 0 (0) - - GA + AA (A-) 26 (25,49) 11 (10,78) 2,830 (1,313 – 6,100) 0,006 Kiểu alen (2n) Alen G 177 (86,76) 193 (94,6) Ref Alen A 27 (13,24) 11 (5,4) 2,676 (1,290 – 5,555) 0,006 (Viết tắt: Ref- Reference) Nhóm chứng là người khỏe mạnh: Người mang kiểu gen GA có khả năng mắc UTBMTGB cao hơn người mang kiểu gen GG với OR = 2,721; 95% CI (1,258 – 5,888); p = 0,009. Kiểu gen GA + AA so với kiểu gen GG, tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,830; 95% CI (1,313 – 6,100); p = 0,006. Người mang alen A có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang alen G với OR= 2,676; 95% CI (1,290 – 5,555); p = 0,006. Nhóm chứng là người không UTBMTBG (viêm gan + khỏe mạnh) Bảng 3.16. TNF-α-308G>A và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng không ung thư biểu mô tế bào gan (VGBM + khỏe mạnh) Kiểu gen và alen UTBMTBG n = 102(%) Không UTBMTBG n = 162(%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) GG 76 (74,51) 144 (88,89) Ref GA 25 (24,51) 18 (11,11) 2,632 (1,351 – 5,125) 0,004 AA 1 (0,98) 0 - - AA + AG (A-) 26 (25,49) 18 (11,11) 2,737 (1,412 – 5,306) 0,002 Kiểu alen (2n) Alen G 177 (86,76) 306 (94,44) Ref Alen A 27 (13,24) 18 (5,56) 2,593 (1,389 – 4,842) 0,002 (Viết tắt: Ref- Reference) Nhóm chứng là người không UTBMTBG (VGBM và khỏe mạnh): So với kiểu gen GG, kiểu gen GA tăng nguy cơ UTBMTGB với OR = 2,632; 95% CI (1,351 – 5,125); p = 0,004 So với kiểu gen GG, người mang kiểu gen GA hoặc AA, tăng nguy cơ UTBMTBG với OR = 2,737; 95% CI (1,412 – 5,306); p = 0,002. Người mang alen A có khả năng UTBMTBG cao hơn người mang alen G với OR = 2,593; 95% CI (1,389 – 4,842); p = 0,002. Nhóm chứng là bệnh nhân VGBM Bảng 3.17. TNF- α- 308G>A và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng bệnh nhân viêm gan B mạn Kiểu gen và alen UTBMTBG n = 102(%) VGBM n = 60(%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) GG 76 (74,51) 53 (88,33) Ref GA 25 (24,51) 7 (11,67) 2,491 (1,004 – 6,178) 0,044 AA 1 (0,98) 0 - - AA + AG (A-) 26 (25,49) 7 (11,67) 2,590 (1,048 – 6,405) 0,035 Kiểu alen (2n) Alen G 177 (86,76) 113 (94,17) Ref Alen A 27 (13,24) 7 (5,83) 2,462 (1,038 – 5,843) 0,036 Nhóm chứng là bệnh nhân VGBM: Người mang kiểu gen GA so kiểu gen GG tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,491; 95% CI (1,004 – 6,178); p = 0,044. Người mang kiểu gen GA hoặc AA so với kiểu gen GG, tăng khả năng mắc UTBMTBG với OR = 2,590; 95% CI (1,048 – 6,405); p = 0,035. Người mang alen A có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang alen G có ý nghĩa với OR = 2,462; 95% CI (1,038 – 5,843); p = 0,036. 3.3.1.2. Đa hình kiểu gen TNF-α- 308 G>A và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan Đa hình kiểu gen TNF-α – 308 G>A và tuổi Bảng 3.18. Mối liên quan TNFα – 308 G>A và tuổi bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Kiều gen TNF-α-308 Tuổi (Mean ± SD) p AA + AG 55,88 ± 10,109 0,362 GG 57,95 ± 9,849 Khác biệt về độ tuổi trung bình ở các bệnh nhân mang kiểu gen khác nhau của TNF –α-308 là không có ý nghĩa thống kê. Đa hình kiểu gen TNF-α – 308 G>A và kích thước tổng u Bảng 3.19. Mối liên quan TNF-α – 308 G>A và kích thước tổng u Kiểu gen TNF-α-308 Kích thước tổng u (cm) Median (25% - 75%) p AA + AG (A-) 84,5 (49,25 – 116,5) 0,854 GG 77,5 (40 – 124,5) Không có sự khác biệt có ý nghĩa về kích thước tổng u trung bình ở các bệnh nhân mang các đa hình gen khác nhau của TNF-α- 308 G>A. Đa hình kiểu gen TNF-α- 308 với đặc điểm khối u Bảng 3.20. Mối liên quan TNFα – 308 G>A và đặc điểm khối u TNF-α- 308G>A Đặc điểm u AA + AG n (%) GG n (%) p Số lượng 1 khối (n = 74) 19 (25,7) 55 (74,3) 0,944 Nhiều khối (n = 28) 7 (25,0) 21 (75,0) Biệt hóa Cao (n = 12) 3 (25,0) 9 (75,0) 0,915* Vừa (n = 26) 9 (34,6) 17 (65,4) Thấp (n = 10) 3 (30,0) 7 (70,0) Hinh thái Khối (n = 94) 24 (25,5) 70 (74,5) 0,669* Lan tỏa (n=8) 2 (25,0) 6 (75,0) Kích thước < 5 cm (n = 30) 6 (20,0) 24 (80,0) 0,411 ≥ 5 cm (n = 72) 20(27,8) 52 (72,2) (* phép kiểm định Fisher chính xác) Đặc điểm khối u như số lượng, độ biệt hóa, hình thái, kích thước không có sự khác biệt giữa các kiểu đa hình gen TNF-α -308 G>A Đa hình kiểu gen TNF-α- 308 G>A và đặc điểm cận lâm sàng Bảng 3.21. Mối liên quan TNF-α-308G>A với đặc điểm cận lâm sàng TNF- α- 308 Chỉ số cận lâm sàng AA + AG n = 26 (%) GG n = 76 (%) p Tiểu cầu < 150 G/l (n =35) 7 (20,0) 28 (80,0) 0,358 ≥150 G/l (n = 67) 19 (28,4) 48 (71,6) HBV-DNA < 104 cp/ml (n=34) 10 (29,4) 24 (70,6) 0,52 ≥104 cp/ml (n = 68) 16 (23,5) 52 (76,5) αFP < 400 ng/ml (n = 54) 16 (29,6) 38 (70,4) 0,309 ≥ 400 ng/ml ( n= 48) 10 (20,8) 38 (79,2) Huyết khối TMC Có (n = 23) 4 (17,4) 19 (82,6) 0,419* Không (n = 79) 22 (27,8) 57 (72,2) Di căn khác Có (n = 20) 6 (30,0) 14 (70,0) 0,606 Không (n = 82) 20 (24,4) 62(75,6) (* phép kiểm định Fisher chính xác) Đặc điểm cận lâm sàng như tiểu cầu, nồng độ HBVDNA, nồng độ αFP, huyết khối TMC và các di căn khác không có sự khác biệt giữa các kiểu đa hình gen TNF – α – 308 Đa hình kiểu gen TNF-α- 308 G>A và giai đoạn UTBMTBG Bảng 3.22. Mối liên quan đa hình TNF-α- 308G>A và giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan TNF-α-308 Giai đoạn AA + GA n (%) GG n (%) p Okuda Giai đoạn I (n=37) 10 (27,0) 27 (73,0) 0,688 Giai đoạn II (n=60) 14 (23,3) 46 (76,7) Giai đoạn III (n=5) 2 (40,0) 3 (60,0) Barcelona Giai đoạn A (n=28) 5 (17,9) 23 (82,1) 0,155 Giai đoạn B (n=36) 12 (33,3) 24 (66,7) Giai đoạn C (n=37) 8 (21,6) 29 (78,4) Giai đoạn D (n=1) 1 (100,0) 0 (0,0) Không có sự khác biệt có ý nghĩa về giai đoạn UTBMTBG ở các bệnh nhân mang các đa hình gen khác nhau của TNF-α- 308 G>A. 3.3.2. Liên quan đa hình TGF-β1-509 C>T và ung thư biểu mô tế bào gan 3.3.2.1 Đa hình TGF-β1 và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.23. TGF-β1-509 C>T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu gen và alen UTBMTBG n = 102(%) Khỏe mạnh n = 102(%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) CC 14 (13,72) 23 (22,55) Ref CT 47 (46,08) 50 (49,02) 1,544 (0,712 – 3,351) 0,270 TT 41 (40,20) 29 (28,43) 2,323 (1,026 – 5,258) 0,041 Tổ hợp các gen lặn và trội (n) CC 14 (13,72) 23 (22,55) Ref TT + CT (T-) 88 (86,28) 79 (77,45) 1,830 (0,881 – 3,799) 0,102 CT + CC (C-) 61 (59,80) 73 (71,57) Ref TT 41 (40,20) 29 (28,43) 1,692 (0,943 – 3,036) 0,077 Kiểu alen (2n) Alen C 75 (36,76) 96 (47,06) Ref Alen T 129 (63,24) 108 (52,94) 1,529 (1,029 – 2,271) 0,035 Nhóm chứng là người khỏe mạnh: Người mang kiểu gen TT có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang kiểu gen CC với OR = 2,323; 95% CI (1,026 – 5,258); p = 0,041 Người mang alen T có khả năng mắc UTBMTBG cao hơn người mang alen C với OR = 1,529; 95% CI (1,029 – 2,271); p = 0,035. Nhóm chứng là người không UTBMTBG (VGBM + khỏe mạnh) Bảng 3.24. TGF-β1-509 C> T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là người không ung thư Kiểu gen và alen UTBMTBG n = 102(%) Không UTBMTBG n = 162(%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) CC 14 (13,72) 32 (19,75) Ref CT 47 (46,08) 78 (48,15) 1,377 (0,667 – 2,843) 0,386 TT 41 (40,20) 52 (32,10) 1,802 (0,852 – 3,814) 0,121 Mô hình trội, lặn (n) CC 14 (13,72) 32 (19,75) Ref TT + TC (T-) 47 (46,08) 130 (80,25) 1,547 (0,781 – 3,066) 0,209 CC + CT (C-) 41 (40,20) 110 (67,90) Ref TT 14 (13,72) 52 (32,10) 1,422 (0,849 – 2,380) 0,188 Kiểu alen (2n) Alen C 75 (36,76) 142 (43,83) Ref Alen T 129 (63,24) 182 (56,17) 1,342 (0,937 – 1,922) 0,108 Nhóm chứng là người không UTBMTBG Kiểu gen và alen của TGF-β1- 509 không thấy ảnh hưởng đến nguy cơ bị UTBMTBG, khi dùng nhóm chứng là người không UTBMTBG. Nhóm chứng là bệnh nhân viêm gan B mạn Bảng 3.25. Đa hình kiểu gen TGF-β1-509 C> T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là bệnh nhân viêm gan B mạn Kiểu gen và alen UTBMTBG n= 102(%) VGB mạn n= 60(%) OR (95%CI) p Kiểu gen (n) CC 14 (13,72) 9 (15,00) Ref CT 47 (46,08) 28 (46,67) 1,079 (0,413 – 2,816) 0,876 TT 41 (40,20) 23 (38,33) 1,146 (0,430 – 3,056) 0,785 Tổ hợp các gen lặn và trội (n) CC 14 (13,72) 9 (15,00) Ref TT + TC (T-) 88 (86,28) 51 (85,00) 1,109 (0,448 – 2,744) 0,822 CC + CT (C-) 61 (59,80) 37 (61,67) Ref TT 41 (40,20) 23 (38,33) 1,081 (0,562 – 2,079) 0,815 Kiểu alen(2n) Alen C 75 (36,76) 46 (38,33) Ref Alen T 129 (63,24) 74 (61,67) 1,069 (0,671 – 1,703) 0,778 Nhóm chứng là bệnh nhân viêm gan B mạn: Kiểu gen và alen của TGF-β1- 509 không thấy ảnh hưởng đến nguy cơ bị UTBMTBG, khi dùng nhóm chứng là người viêm gan B mạn. 3.3.2.2. Đa hình gen TGF-β1509 C>T và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan Đa hình kiểu gen TGF –β1 509 C>T và tuổi Bảng 3.26 Mối liên quan TGF-β1-509 C>T và tuổi bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Kiểu gen TGF-β1 – 509 C>T Tuổi (Mean ± SD) p CC 56,14 ± 9,437 0,209 CT 59,30 ± 10,323 TT 55,71 ± 9,413 Sự khác biệt về độ tuổi trung bình ở các bệnh nhân mang kiểu gen khác nhau của TGF -β1 - 509 là không có ý nghĩa thống kê. Đa hình kiểu gen TGF –β1 509 C>T và kích thước tổng u Bảng 3.27. Mối liên quan TGF – β1-509 C>T và kích thước tổng u TGF-β1 – 509 C>T Kích thước tổng u (cm) Median (25%-75%) p CC 60,5 (39,25 – 109) 0,725 CT 89 (50 – 110) TT 71 (40,5 – 160) Kết quả bảng trên cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về kích thước trung bình tổng u ở các bệnh nhân mang các đa hình gen khác nhau của TGF-β 1 – 509 C>T. Đa hình gen TGF –β1 509 C>T và đặc điểm khối u Bảng 3.28. Mối liên quan TGF – β1-509 C> T và đặc điểm khối u TGF– β1-509 C> T Đặc điểm u CC n (%) CT n (%) TT n (%) p Số lượng 1 khối (n = 74) 11 (14,9) 35 (47,3) 28 (37,8) 0,699 Nhiều khối (n = 28) 3 (10,7) 12 (42,9) 13 (46,4) Biệt hóa Cao (n = 12) 4 (33,3) 3 (25,0) 5 (41,7) 0,598* Vừa (n = 26) 4 (15,4) 12 (46,2) 10 (38,4) Thấp (n = 10) 1 (10,0) 5 (50,0) 4 (40,0) Hình thái Khối (n = 94) 14 (14,9) 44 (46,8) 36(38,3) 0,404* Lan tỏa (n=8) 0 (0,0) 3 (37,5) 5 (62,5) Kích thước < 5 cm (n = 30) 5 (16,7) 11 (36,7) 14 (46,6) 0,466 ≥ 5 cm (n = 72) 9 (12,5) 36 (50,0) 27 (37,5) (* phép kiểm định Fisher chính xác) Sự phân bố các đa hình gen của kiểu gen của TGF-β 1- 509 đối với đặc điểm khối u như số lượng, độ biệt hóa, hình thái, kích thước khối u đều không có sự khác biệt có ý nghĩa. Đa hình gen TGF –β1 509 C>T và đặc điểm cận lâm sàng Bảng 3.29. Mối liên quan TGF– β1-509 C> T và đặc điểm cận lâm sàng TGF– β1-509 C>T Chỉ số cận lâm sàng CC n (%) CT n (%) TT n (%) p Tiểu cầu < 150 G/l (n=35) 5 (14,3) 16 (45,7) 14 (40,0) 0,993 ≥150 G/l (n=67) 9 (13,4) 31(46,3) 27 (40,3) HBV DNA < 104 cp/ml (n=34) 2 (5,8) 16 (47,1) 16 (47,1) 0,235 ≥104 cp/ml (n=68) 12 (17,6) 31 (45,6) 25 (36,8) αFP < 400 ng/ml (n=54) 9 (16,7) 22 (40,7) 23 (42,6) 0,450 ≥ 400 ng/ml (n= 48) 5 (10,4) 25 (52,1) 18 (37,5) HK TMC Không (n=79) 12(15,2) 36 (45,6) 31 (39,2) 0,724 Có (n=23) 2 (8,7) 11 (47,8) 10 (43,5) Di căn khác Không (n=82) 9 (11,0) 40 (48,8) 33 (40,2) 0,227 Có (n=20) 5 (25,0) 7 (35,0) 8 (40,0) Đánh giá về sự ảnh hưởng về tỷ lệ các đa hình gen của TGF -β1 -509 đối với các đặc điểm lâm sàng như tiểu cầu, giá trị HBV DNA, nồng độ αFP, di căn TMC và các di căn khác đều không có sự khác biệt có ý nghĩa. Đa hình gen TGF –β1 509 C>T và giai đoạn UTBMTBG Bảng 3.30. Mối liên quan TGF-β1-509 C> T và giai đoạn UTBMTBG TGF –β1- 509 C>T Phân loại CC n (%) CT n (%) TT n (%) p Okuda Giai đoạn I (n=37) 7 (18,9) 12 (32,5) 18 (48,6) 0,770 Giai đoạn II (n=60) 5(8,3) 33(55,0) 22 (36,7) Giai đoạn III (n=5) 2(40,0) 2 (40,0) 1 (20,0) Barcelona Giai đoạn A (n=28) 3 (10,7) 11(39,3) 14 (50,0) 0,325 Giai đoạn B (n=36) 3 (8,3) 21(58,3) 12 (33,4) Giai đoạn C (n=37) 8 (21,6) 15 (40,6) 14 (37,8) Giai đoạn D (n=1) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (100) Không có sự khác biệt có ý nghĩa về giai đoạn UTBMTBG ở các bệnh nhân mang các đa hình gen khác nhau của TGF-β1-509 . 3.3.3. Liên quan hai đa hình gen TNFα-308 G>A, TGFβ1-509 C>T và ung thư biểu mô tế bào gan Nhận thấy kiểu gen GG của TNF-α-308 G>A và kiểu gen CC của TGF-β1- 509 C>T xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa ở nhóm không ung thư so với nhóm ung thư. Kiểu gen chứa alen A của TNF-α – 308 và kiểu gen chứa alen T của TGF-β1- 509 tăng nguy cơ UTBMTB so với các kiểu gen còn lại. Do vậy chúng tôi xét GG là kiểu gen tốt so với gen AA và CC là kiểu gen tốt so với TT, chúng tôi chia sự xuất hiện hai gen như sau: Kiểu phối hợp tốt: cả 2 gen tốt ở dạng đồng hợp tử GG và CC Kiểu phối hợp trung bình: có 1 gen tốt ở dạng đồng hợp tử GG hoặc CC Kiểu phối hợp xấu không có gen tốt nào ở dạng đồng hợp tử 3.3.3.1. Đa hình hai gen TNF-α – 308 G>A, TGF-β1- 509 C>T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan Nhóm chứng là người khỏe mạnh Bảng 3.31. Đa hình hai gen TNF-α – 308 G>A, TGF-β1-509 C> T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là người khỏe mạnh Kiểu gen phối hợp UTBMTBG n = 102 (%) Khỏe mạnh n = 102 (%) OR (95%CI) p Tốt GGCC 9 (8,82) 23 (22,55) Ref Trung bình GGCT, GGTT, GACC, AACC 72 (70,58) 68 (66,67) 2,706 (1,169 – 6,261) 0,017 Xấu GACT, GATT AACT, AATT 21 (20,6) 11 (10.78) 4,879 (1,688 – 14,098) 0,003 Nhóm chứng là người khỏe mạnh Người có kiểu phối hợp trung bình tăng nguy cơ UTBMTGB so với người có kiểu phối hợp tốt, OR = 2,706. Người có kiểu phối hợp xấu tăng nguy cơ UTBMTGB so với người có kiểu phối hợp tốt, OR = 4,879. Nhóm chứng là người không UTBMTBG (viêm gan + khỏe mạnh). Bảng 3.32. Đa hình hai gen TNF-α-308 G>A, TGF-β1-509 C> T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là người không ung thư Kiểu gen phối hợp UTBMTBG n = 102 (%) VGBM + KM n = 162 (%) OR (95%CI) p Tốt GGCC 9 (8,82) 32 (19,75) Ref Trung bình GGCT, GGTT, GACC, AACC 72 (70,58) 112 (69,14) 2,286 (1,031 – 5,070) 0,038 Xấu GACT, GATT AACT, AATT 21 (20,6) 18 (11,11) 4,148 (1,571– 10,956) 0,003 Người có phối hợp trung bình có khả năng mắc UTBMTGB cao hơn người mang 2 gen phối hợp tốt (2 gen bảo vệ đồng hợp tử) với OR = 2,286; 95% CI (1,031 – 5,070); p = 0,038. Người mang 2 gen phối hợp xấu tăng nguy cơ mắc UTBMTGB so người mang 2 gen phối hợp tốt, OR = 4,148; 95% CI (1,571 – 10,956); p = 0,003. Nhóm chứng là bệnh nhân viêm gan B mạn Bảng 3.33. Đa hình hai gen TNF-α – 308 G>A, TGF-β1-509 C> T và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan với nhóm chứng là bệnh nhân viêm gan B mạn Kiểu gen phối hợp UTBMTBG n = 102 (%) VGBM n = 60 (%) OR (95%CI) p Tốt GGCC 9 (8,82) 9 (15) Ref Trung bình GGCT, GGTT, GACC, AACC 72 (70,58) 44 (73,33) 1,636 (0,604 – 4,435) 0,330 Xấu GACT, GATT AACT, AATT 21 (20,6) 7 (11,67) 3,000 (0,852 – 10,567) 0,082 Nhóm chứng là người viêm gan B mạn, không thấy tăng nguy cơ mắc UTBMTBG khi so sánh giữa kiểu phối hợp kiểu gen, p >0,05. 3.3.3.3. Đa hình hai gen TNF-α – 308 G>A, TGF-β1- 509 C>T và triệu chứng lâm sàng Liên quan 2 điểm đa hình gen và tuổi Bảng 3.34. Mối liên quan hai điểm đa hình gen TNF-α–308 G>A, TGF-β1- 509 C>T và tuổi bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Kiểu gen Tuổi (Mean ± SD) p GGCC 57,22 ± 8,393 0,95 Gen khác 57,44 ± 10,081 Không có khác biệt có ý nghĩa về tuổi trung bình ở các bệnh nhân mang kiểu phối hợp hai gen GGCC (tốt) so với các kiểu phối hợp còn lại. Liên quan 2 điểm đa hình gen và kích thước tổng u Bảng 3.35. Mối liên quan hai điểm đa hình gen TNF-α–308 G>A, TGF-β1-509 C>T và kích thước tổng u Kiểu gen Kích thước tổng u(cm) Median (25%- 75%) p GGCC 77 (45-125,5) 0,416 Gen khác 80 (41-125) Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kích thước tổng u trung bình ở các bệnh nhân mang kiểu gen phối hợp GGCC (tốt) so với các kiểu phối hợp còn lại của gen TNF-α- 308 G>A và gen TGF β1 – 509 C>T. Đa hình hai gen và đặc điểm khối u Bảng 3.36. Mối liên quan hai điểm đa hình gen TNF-α-308 G>A, TGF-β1-509 C>T và đặc điểm khối u TNF-α-308G>A và TGF-β1- 509C>T Đặc điểm khối u Phối hợp tốt n (%) Phối hợp TB n (%) Phối hợp xấu n (%) p Số lượng 1 khối (n = 74) 7 (9,4) 52 (70,3) 15 (20,3) 0,932 Nhiều khối (n = 28) 2 (7,2) 20 (71,4) 6 (21,4) Biệt hóa Cao (n = 12) 3 (25) 7 (58,3) 2 (16,7) 0,802* Vừa (n = 26) 3 (11,5) 15 (57,7) 8 (30,8) Thấp (n = 10) 1 (10) 6 (60) 3 (30) Hình thái Khối (n = 94) 9 (9,6) 66 (70,2) 19 (20,2) 1* Lan tỏa (n=8) 0 6 (75) 2 (25) Kích thước < 5 cm (n = 30) 2 (6,7) 25 (83,3) 3 (10) 0,181* ≥ 5 cm (n = 72) 7 (9,7) 47 (65,3) 18 (25) (* phép kiểm định Fisher chính xác) Đánh giá về sự ảnh hưởng TGF-β1-509 đối với đặc điểm khối u như số lượng, độ biệt hóa, hình thái, kích thước, độ biệt hóa khối u đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Đa hình hai gen và đặc điểm cận lâm sàng Bảng 3.37. Hai điểm đa hình gen TNF-α – 308 G>A, TGF-β1- 509 C>T và đặc điểm cận lâm sàng TNF-α-308 G>A và TGF-β1- 509C>T Chỉ số cận lâm sàng Tốt n (%) Trung bình n (%) Xấu n (%) p Tiểu cầu < 150 G/l (n =25) 3 (8,6) 27 (77,1) 5 (14,3) 0,508 ≥150 G/l (n = 67) 6 (9) 45(67,2) 16 (23,8) HBV DNA < 104 cp/ml (n=34) 0 26 (76,5) 8 (23,5) 0,084 ≥104cp/ml (n = 68) 9 (13,2) 46 (67,6) 13 (19,2) αFP <400 ng/ml (n= 54) 7 (13) 33 (61,1) 14 (25,9) 0,71 ≥400ng/ml (n= 48) 2 (4,2) 39 (81,2) 7 (14,6) HK TMC Không ( n = 79) 8 (10,1) 53 (67,1) 18 (22,8) 0,460* Có (n = 23) 1 (4,3) 19 (82,6) 3 (13,1) Di căn khác Không (n = 82) 6 (7,3) 59 (72) 17 (20,7) 0,594* Có (n = 20) 3 (15) 13 (65) 4 (20) (* phép kiểm định Fisher chính xác) Đánh giá ảnh hưởng các đa hình gen của TNF-α- 308 và TGF-β1-509 với đặc điểm cận lâm sàng như chỉ số tiểu cầu, HBV DNA, αFP, huyết khối TMC hay di căn đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Đa hình hai gen và giai đoạn UTBMTBG Bảng 3.38. Mối liên quan hai điểm đa hình gen TNF-α-308 G>A, TGF-β1-509 C>T và giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan TNF-α-308G>A và TGF-β1- 509C>T Phân loại Tốt n (%) TB n (%) Xấu n (%) p Okuda Giai đoạn I (n=37) 4 (10,8) 26(70,3) 7(18,9) 0,850 Giai đoạn II (n=60) 4 (6,7) 43(71,7) 13 (21,6) Giai đoạn III (n=5) 1 (20,0) 3(60,0) 1(20,0 Barcelona Giai đoạn A (n=28) 1(3,6) 24 (85,7) 3(10,7) 0,053 Giai đoạn B (n=36) 3 (8,3) 21 (58,4) 12 (33,3) Giai đoạn C (n=37) 5 (13,5) 27 (73,0) 5 (13,5) Giai đoạn D (n=1) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (100) Đánh giá ảnh hưởng các đa hình gen của TNF-α- 308 và TGF-β1-509 với giai đoạn UTBMTBG không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN Ung thư biểu mô tế bào gan là một bệnh có tiên lượng xấu với quá trình hình thành bệnh lý phức tạp, trải qua nhiều bước. Nhiều yếu tố nguy cơ đã được phát hiện, trong đó nhiễm HBV là nguyên nhân quan trọng nhất. Các nghiên cứu về HBV cho thấy đây là nguyên nhân thường gặp nhất gây viêm gan cấp và mạn ở toàn cầu, người ta ước tính virus này gây ảnh hưởng đến khoảng 350 triệu người trên thế giới, đặc biệt ở những nước đang phát triển như châu Á, châu Phi. Hơn 90% người trưởng thành khi bị nhiễm HBV có thể tự khỏi trong vòng 6 tháng, khoảng 5-10% các trường hợp có thể bị nhiễm mạn hay tiến triển nặng hơn thành xơ gan, UTBMTBG. Điều này cho thấy kiểu gen và đáp ứng miễn dịch của vật chủ sẽ quyết định nguy cơ UTBMTBG của cơ thể khi tiếp xúc với virus. Những hiểu biết dựa trên rất nhiều các nghiên cứu cho thấy các cytokine có vai trò lớn trong thanh thải virus, ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch chống HBV, từ đó liên quan đến việc kiểm soát các biến chứng nguy hiểm như viêm gan mạn, xơ gan và UTBMTBG. TGFβ và TNFα là những cytokine đa chức năng có nhiều tác dụng lên đáp ứng miễn dịch tế bào, đóng vai trò quan trọng với các quá trình sinh lý trong gan và khởi động quá trình chết theo chương trình. Tuy nhiên, chúng còn có tác dụng hình thành, phát triển khối u do liên quan đến khả năng sống sót, di căn và tăng sinh mạch [105]. Trên thực nghiệm, anti TNFα đã được nghiên cứu để điều trị UTBMTBG, bước đầu thu được những thành công nhất định [69]. Đây là lý do các gen với các điểm đa hình quan trọng quy định nồng độ các cytokine nhận được nhiều quan tâm của các nhà nghiên cứu trên thế giới với mục đích làm rõ cơ chế ở mức phân tử về ung thư, giúp phát hiện sớm, cải thiện hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân. 4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đặc điểm tuổi của nhóm nghiên cứu: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 102 bệnh nhân UTBMTBG có tuổi trung bình là 57,4 ± 9,7. Người trẻ nhất là 37 tuổi, người lớn tuổi nhất là 80 tuổi. Đa số các bệnh nhân ở độ tuổi 51-70, chiếm 67,6% (bảng 3.2). Kết quả này khá phù hợp với một số nghiên cứu trong nước về UTBMTBG đã được tiến hành như Vũ Minh Thắng (2015) nghiên cứu 86 bệnh nhân thấy tuổi trung bình là 53,9 ± 13,6 [106], Thái Doãn Kỳ (2015) nghiên cứu trên 105 bệnh nhân thấy tuổi trung bình là 56,4 ± 11,7 [107], Trịnh Quốc Đạt (2017) nghiên cứu 280 bệnh nhân thấy tuổi trung bình là 57 ± 11,6 [96]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã kết luận UTBMTBG có tỷ lệ tăng dần theo tuổi, đỉnh cao nhất 70 tuổi. Tuy nhiên, tại châu Á, châu Phi, các vùng dịch tễ của viêm gan B, bệnh nhân UTBMTBG có tuổi trung bình thấp hơn [10]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nhận định trên. Đặc điểm giới tính của nhóm nghiên cứu Theo bảng 3.1 bệnh nhân UTBMTGB chủ yếu là nam 94 người, nữ chỉ có 8 người, tỷ lệ nam/nữ là 11,8/1. Kết quả của chúng tôi cao so với các nghiên cứu trước với tỷ lệ trên dao động khoảng 2/1 - 8/1. So với một số tác giả trong nước nghiên cứu về UTBMTBG, số bệnh nhân nam của chúng tôi chiếm tỷ lệ cao hơn Vũ Minh Thắng (2015) tỷ lệ nam/ nữ: 6,8/1 [106], Trịnh Quốc Đạt (2018): 5,8/1 [96], tương tự Nguyễn Thị Vân Anh (2009): 10/1 [108], Nguyễn Tiến Thịnh (2011): 11/1, Trịnh Xuân Hùng (2018): 13,4 [109], nhưng thấp hơn của Thái Doãn Kỳ với tỷ lệ là 20/1 [107]. Các nghiên cứu trên thế giới đều ghi nhận nam giới mắc UTBMTBG nhiều hơn nữ, do hormon giới tính androgen và estrogen có vai trò khác nhau đối với quá trình nhiễm HBV và hậu quả gây UTBMTBG. Nguyên nhân chính được cho là androgen và receptor của nó kích thích HBV sao chép, trong khi estrogen lại có tác dụng ngược lại [110]. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Hình 3.1 ghi nhận tại thời điểm chẩn đoán số bệnh nhân không có triệu chứng trên lâm sàng chỉ chiếm 13,7%. Các triệu chứng không đặc hiệu có tỷ lệ cao như đau hạ sườn phải hay gặp nhất 65,7%, mệt mỏi 35,3%, triệu chứng đặc hiệu gợi ý bệnh gan như vàng da, xuất huyết ít gặp lần lượt chiếm tỷ lệ 3,9% và 2%. Như chúng ta đã biết bệnh UTBMTBG tiến triển thầm lặng, khi có biểu hiện lâm sàng thường là giai đoạn muộn, điều này ảnh hưởng rất lớn đến kết quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân. Lý do trên giải thích tại sao số người mắc mới tương đương với số tử vong hàng năm và UTBMTBG là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ 3 trên toàn cầu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự của Thái Doãn Kỳ và Trịnh Xuân Hùng, các tác giả đều nhận định đa số bệnh nhân UTBMTBG đến khám khi đã xuất hiện triệu chứng lâm sàng như đau hạ sườn phải, chán ăn, mệt mỏi, tỷ lệ bệnh nhân tình cờ khám sức khỏe phát hiện u gan đều có tỷ lệ rất thấp Thái Doãn Kỳ là 18,1% [107], Trịnh Xuân Hùng 2% [109]. Như chúng ta đã biết virus viêm gan B là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây UTBMTBG, đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là các bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+), nhưng tại thời điểm chẩn đoán chỉ có 49% bệnh nhân biết mình đã bị nhiễm virus viêm gan B trước đó. Những phân tích trên đã ph