Luận án Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3 - Benzazole sử dụng lưu huỳnh

ỏng 2.2.2. Sắc ký cột 2.2.3. Phương pháp xác định cấu trúc 2.3. Quá trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole 2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp benzothiazole Hình chung: 3 Chúng tôi xây dựng một mô hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban đầu o-chloronitrobenzene 109a, aldehyde 110a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với đương lượng bằng nhau. N-methylmorpholine (4 đương lượng) được sử dụng làm bazơ vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu trước đây [121a, b]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) để tiến tối ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng. 3.1.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzothiazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Nhiệt độ (°C) Hiệu suất % 114 0 110 20 120 25 130 40 140 30 Hình 3.1. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Từ đồ thị khảo sát nhiệt độ phản ứng chúng tôi thấy rằng ở tại 114 oC phản ứng không xảy ra. Khi nhiệt độ phản ứng tăng lên phản ứng bắt đầu xảy ta tại 110 oC với hiệu suất đạt được 20%. Tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng tại 120 4 oC, 130 oC, 140 oC, hiệu suất thu được tương ứng lần lượt là 25%, 40% và 30%. Như vậy có thể thấy, với tỷ lệ các chất ban đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) tại nhiệt độ 130 oC phản ứng đạt hiệu suất cao nhất 40%. Do đó tỷ lệ o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N- methylmorpholine (1 : 1 : 1 : 4) chưa phải là tỷ lệ tối ưu của phản ứng. Nếu benzaldehyde đóng vai trò như một chất khử thì hiệu suất phản ứng đạt tối đa 25%. Điều này được giải thích, trong quá trình tổng hợp benzothiazole từ o- chloronitrobenzene, để khử nhóm NO2 cần 6e-, trong khi 1 đương lượng aldehyde chỉ cho 2e-. Tuy nhiên hiệu suất thực của phản ứng thu được đạt 40%. Điều đó chứng tỏ, lưu huỳnh có thể đóng vai trò vừa là chất tham gia phản ứng, vừa là chất khử bổ sung e- còn thiếu trong quá trình tổng hợp này. Điều này gợi ý cho chúng tôi cho việc tăng đương lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng với vai trò như một chất khử bổ sung e- (Hình 3.2). Hình 3.2. Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e- Chúng tôi tiến hành tăng lượng lưu huỳnh lên 2 đương lượng. Phản ứng tiến hành trong 16 h tại 130 oC. Hiệu suất phản ứng tăng lên 65%. Như vậy, với việc sử dụng 2 đương lượng lưu huỳnh, việc tổng hợp benzothiazole 111aa đã được cải thiện. Tiếp theo chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian phản ứng. * Khảo sát thời gian phản ứng Bảng 3.2: Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Thời gian (h) Hiệu suất % 2 0 4 0 6 3 8 10 10 30 12 40 14 60 16 65 17 62 5 18 55 Hình 3.3. Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Từ đồ thị khảo sát thời gian phản ứng chúng tôi thấy rằng. Trong khoảng thời gian từ 4 giờ tới 8 giờ phản ứng không xảy ra hoặc xảy ra với hiệu suất thấp (10%). Tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, chúng tôi nhận thấy, thời gian phản ứng càng dài thì hiệu suất phản ứng xảy ra càng cao, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất 65% khi phản ứng kéo dài 16 giờ. Khi kéo dài lên 18 giờ, hiệu suất phản ứng đạt 55%. Như vậy, với tỷ lệ đầu o- chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 2 : 1 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất (65%) là 16 giờ tại 130 oC. Như vậy có thể thấy, việc tăng lưu huỳnh để đóng vai trò như một chất khử bổ sung e- còn thiếu là hợp lý. Khảo sát tại nhiệt độ 130 oC, thời gian phản ứng 16 giờ và sử dụng 3 đương lượng lưu huỳnh, phản ứng tạo ra sản phẩm benzothiazole 111aa với hiệu suất 72%. Benzadehyde dễ bị oxy hóa trong điều kiện phản ứng cũng như trong quá trình bảo quản. Để bù đắp lượng thiếu hụt này chúng tôi tăng lượng benzaldehyde thành 1,2 đương lượng để bù đắp sự mất mát của nó do tự oxy hóa trong quá trình bảo quản và oxy hóa không mong muốn trong suốt quá trình của phản ứng. Kết quả làm tăng hiệu suất phản ứng lên 80%. Lượng N-methymorpholine cũng là thông số quan trọng cho sự thành công của phản ứng. Nếu giảm N- methylmorpholine xuống còn 3 đương lượng, hiệu suất phản ứng giảm xuống còn 73%. Sử dụng bazơ mạnh hơn như 3-picoline (pKa = 5,63) thay thế cho N- methylmorpholine (pKa = 7,61) dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm đi còn 30%. Như vậy, với tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N- methylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ tại 130 oC là điều kiện tối ưu cho quá trình phản ứng tổng hợp benzothiazole theo phương pháp này. Để khẳng định quá trình phản ứng đã tổng hợp thành công hợp chất benzothiazole 111aa chúng tôi chứng minh cấu trúc của hợp chất này bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C như sau: 6 Hình 3.4. Phổ 1H của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Trên phổ 1H của hợp chất 111aa xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.08-8.12 ppm của 3H tại vị trí H3, H12, H9 được đính ở vòng benzen, ngoài ra tín hiệu dạng doublet-doublet trong khoảng 7.90-7.92 ppm (d, J = 8 Hz, 1H) tại vị trí H6 và tín hiệu multiplet trong khoảng 7.49-7.51 (m, 4H) được gán cho vị trí H4, H5, H10, H11. Tín hiệu triplet ở khoảng 7.38-7.41 ppm (t, J = 7.5 Hz, 1H) tại vị trí H13 Hình 3.5. Phổ 13C của hợp chất 2-Phenylbenzothiazole (111aa) Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111aa thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 168.1 ppm (C7), 135.1 ppm (C8), 133.6 ppm (C2), tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại 7 129.1 ppm (C9, C12) và 127.6 ppm (C10, C11), 126.3 ppm (C5), 125.2 ppm (C4), cặp 123.2 và 121.6 ppm là (C3 và C6). Như vậy, chúng tôi đã thành công trong việc tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa bằng phương pháp trên. Các dữ liệu 1H NMR, 13C NMR của các dẫn xuất 1,3-benothiazole (từ 111aa đến 111de) được mô tả như trong luận án. Tiếp theo, để đánh giá khả năng phản ứng của các o-halonitrobenzene trong việc tổng hợp benzothiazole bằng phương pháp này. Chúng tôi tiến phản ứng với o-fluoronitrobenzene, o- bromonitrobenzene và o-iodonitrobenzene ở điều kiện tối ưu hóa đã được áp dụng thành công cho các o-halonitrobenzene khác để tổng hợp benzothiazole 111aa cho hiệu suất cao tương ứng là 76%, 77% và 81%. 3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole bằng điều kiện tối ưu trên Với điều kiện phản ứng tối ưu trên, chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-chloronitrobenzene với các aldehyde khác nhau. Các aldehyde khác nhau 110b-s (Hình 3.6) được phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a. Hình 3.6. Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s Các aldehyde này đều có sẵn trên thị trường với giá thành thấp. Nhiều nhóm thế khác nhau bao gồm nhóm đẩy điện tử (OMe, OH) và nhóm thế hút điện tử (CF3, CN, NO2), các vị trí nhóm thế khác nhau trong vòng thơm của aldehyde 110 đều thực hiện được với điều kiện phản ứng (benzothiazole 111ad- 111al) với hiệu suất đạt được từ 62% đến 74% (Hình 3.7). Như vậy có thể thấy rằng, phương pháp này của chúng tôi phù hợp với các nhóm thế khác nhau bao 8 gồm cả nhóm thế đẩy điện tử và nhóm thế hút điện tử. So với các phương pháp khác, phương pháp tổng hợp benzothiazole của chúng tôi được áp dụng rộng rãi hơn và do đó sẽ không bị hạn chế bởi mặt cấu trúc của các chất ban đầu cũng như các dẫn xuất benzothiazole tổng hợp được. Hình 3.7. Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp Để chứng minh các cấu trúc này, chúng tôi chọn chất 111al làm đại diện. Cấu trúc 111al sẽ được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 1H, 13C Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 111al 9 Trên phổ 1H của hợp chất 111al xuất hiện đầy đủ 8 tín hiệu cộng hưởng proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.92-8.93 ppm của H tại vị trí H9 được đính ở vòng benzen, dạng multiplet tại 8.41-8.43 ppm của H tại vị trí H13, dạng multiplet tại 8.32-8.34 (m, 1H) H11 được đính ở vòng benzene, dạng doublet tại 8.11-8.13 ppm tại vị trí H6 bên benzothiazole, dạng doublet tại 7.94-7.95 ppm của H tại vị trí H3 bên benzothiazole, dạng triplet tại 7.67-7.70 ppm của H tại vị trí H12 được đính ở vòng benzene, dạng multiplet tại 7.53-7.56 ppm H4, và 7.44- 7.47 ppm lần lượt được gán cho H tại H4 và H5 đính ở vòng benzothiazole. Hình 3.9. Phổ 13C NMR hợp chất 111al Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 111al thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 14 nguyên tử cacbon, tại vị trí C1 cộng hưởng δ = 164.9 ppm (C7), 148.8 ppm (C10), 135.3 ppm (C8), 135.2 ppm (C2), tín hiệu của nhóm CH cộng hưởng tại 133.0 ppm (C13), 130.1 ppm (C12), 126.9 ppm (C5), 126.1 ppm (C4), 125.2 (C11), 123.8 (C9), 122.4 ppm (C3), 121.8 ppm (C6). Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất benzothiazole khi thay đổi các nhóm thế khác nhau của aldehyde. Thông qua việc tổng hợp hợp chất 111al chúng tôi thấy rằng, hợp chất 111al có nhóm -NO2 vẫn còn khi sử dụng m- Nitrobenzaldehyde 110l làm chất đầu của phản ứng. Mặc dù nhóm -NO2 dễ bị khử trong điều kiện phản ứng điều đó chứng tỏ phản ứng không đi theo cơ chế như trước đây [65-66]. 10 Hình 3.10. Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine Trong phản ứng này, chỉ có nhóm nitro của 109a bị ảnh hưởng, điều đó cho thấy việc khử nhóm nitro này sẽ không phải là bước đầu tiên của phản ứng do vậy phản ứng sẽ xảy ra thông qua cơ chế nội phân tử. Các chất ban đầu được thực hiện cho cả naphthaldehyde (110m-n) cũng như aldehyde thơm dị vòng (110o-s) để tổng hợp benzothiazole (111am- 111as) với hiệu suất cao từ 60% đến 78% (Hình 3.11). Hình 3.11. Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao, 111ap, 111aq, 111ar và 111as Các phản ứng với cả ba đồng phân của pyridinecaboxaldehyde dẫn đến pyridylbenzothiazole (111aq-111as) không có bất kỳ sự khác biệt đáng chú ý nào về khả năng phản ứng. So với các phương pháp trước đây [75], phương pháp của chúng tôi đã thực hiện thành công lớp chất này với điều kiện êm dịu hơn như phản ứng chỉ cần tiến hành ở 130 oC so với 275 oC. Phương pháp này của chúng tôi cũng không cần sử dụng dung môi, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng dung môi đắt tiền [75]. Khi tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp benzothiazole, benzaldehyde được sử dụng 1 đương lượng tới 1.2 đương lượng. Để chứng minh tỷ lệ này là phù hợp, chúng tôi tiến hành phản ứng tổng hợp benzothiazole từ 1 hợp chất chứa 2 nhóm -CHO (110t) với lượng sử dụng là 0.5 đượng lượng. Kết quả đã tổng hợp được hợp chất bis-benzothiazole 111at với hiệu suất 67% (Hình 3.12). Điều này chứng tỏ, việc sử dụng 1 đương lượng benzaldehyde là hợp lý cho phản ứng này. 11 Hình 3.12. Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t Đánh giá tiếp theo về một loạt các o-chloronitrobenzene 109b-h đã được thực hiện. Phản ứng được thực hiện với cả nhóm chất có nhóm đẩy electron (Me, MeO) và nhóm hút electron (CF3) ở vị trí para của nhóm Cl ban đầu (Hình 3.13). Hình 3.13. Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp Một vấn đề được đặt ra khi thực hiện phản ứng đi từ o-chloronitrobenzen đó là với chloronitrobenzen chứa nhiều hơn một nguyên tử clo, thì các nhóm clo khác có lưu huỳnh tấn công hay không? Để tìm hiểu sâu thêm vấn đề này phản ứng đã được thực hiện với 109e-g có nhiều hơn 1 nhóm thế -Cl. Kết quả cho thấy, chỉ nguyên tử Cl tại vị trí ortho bị lưu huỳnh tấn công, nhóm còn lại vẫn còn nguyên vẹn (Hình 3.14). Hình 3.14. Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp Sự ngưng tụ oxy hóa khử của 2-chloro-3-nitropyridine 109h tạo thành benzothiazole 111ha cũng được thực hiện thành công với hiệu suất 61% (Hình 3.15). Hình 3.15. Cấu tạo hợp chất 111ah Ứng dụng của quá trình oxy hóa khử ngưng tụ đa thành phần này được áp dụng vào việc tổng hợp benzothiazole PMX 610 (Hình 3.16), được xác định là tác nhân chống khối u mạnh và có chọn lọc [123]. 12 Hình 3.16. Cấu tạo hợp chất PMX 610 Cả dẫn xuất o-chloro 109i và o-fluoro 109iF đều phản ứng với lưu huỳnh và veratraldehyde 110e cho hiệu suất tốt (76%). Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về vai trò của lưu huỳnh trong phản ứng oxy hóa khử ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene 109a với lưu huỳnh, chúng tôi đã lựa chọn một số hợp chất khử cho gốc phenylmethine của benzothiazole 111aa thông qua quá trình oxy hóa (Hình 3.17). Hình 3.17. Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc phenylmethine Các phản ứng với benzyl alcohol 115a, dibenzyl disulfide 116, phenylglycine 117, axit mandelic 118, hoặc axit phenylglyoxalic 119 để tổng hợp benzothiazole 111aa với điều kiện tối ưu trên. Hiệu suất của phản ứng đạt được từ trung bình tới tốt. Có thể nhận thấy, tất cả các phản ứng này là oxy hóa khử không cân bằng. Trong phản ứng giữa 109a, lưu huỳnh và benzyl alcohol 101a là kiểu oxy hóa khử không cân bằng do để tổng hợp hợp chất benzothiazole 111aa, nhóm -NO2 của hợp chất 109a cần 6e-, S cần 2e- trong khi với 1 đương lượng 115a chỉ cung cấp tối đa 4e-. Tương tự với các phản ứng của 117, 118, 119, khi tiến hành thí nghiệm chúng tôi thấy có sự hình thành của khí CO2 điều đó có nghĩa, sẽ có phản ứng decarboxyl của hợp chất 117, 118, 119 tương ứng sẽ tạo ra chất khử tương tự như benzyl alcohol 115a (hợp chất 117, 118) và bezadehyde (hợp chất 119). Điều đó có nghĩa, lưu huỳnh sẽ hoạt động như một chất khử bù 6e-. Dựa trên kết quả này, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole theo điều kiện tối ưu bằng cách ngưng tụ giữa o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol và lưu huỳnh. Vì benzyl alcohol bền hơn benzaldehyde, việc sử dụng 1.2 đương lượng tương tự như khi dùng với benzaldehyde là không cần thiết. Việc tổng hợp thành công các dẫn xuất của 13 benzothiazole đi từ o-chloronitrobenzene, benzyl alcohol chứng tỏ lưu huỳnh chính là chất khử bù 6e- (Hình 3.18). Hình 3.18. Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol Chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất benzothiazole 111ab, 111ad, 111ae, 111au và 111av với hiệu suất tương ứng 52%, 85%, 31% và 63%. Với benzyl alcohol có nhóm thế p-trifluoromethyl ít phù hợp với phản ứng này (hiệu suất đạt 31%). Phản ứng của 2,6-dimethanolpyridine 101v chứng minh tính đa dạng của phương pháp này, phản ứng thu được hợp chất mới bis- benzothiazole 111av với hiệu suất tốt (68%). Để chứng minh cấu trúc hợp chất mới 111av, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C và phổ khối lượng phân giải cao HRMS. Hình 3.19. Phổ 1H NMR của hợp chất 111av 14 Trên phổ 1H của hợp chất 111av xuất hiện đầy đủ 6 tín hiệu cộng hưởng proton. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng doublet tại 8.44 ppm được gán cho vị trí H3 trên nhánh benzothiazole, dạng doublet tại 8.11 ppm được gán cho vị trí H9 trên nhánh pyridine, dạng triplet tại 8.00 ppm là vị trí H6 của nhánh benzothiazole, dạng doublet tại 7.98 ppm là vị trí H10 trên nhánh pyridine, dạng multiplet tại 7.55-7.49 ppm là vị trí H5 trên vòng benzene của nhánh benzothiazole, dạng multiplet tại 7.46-7.41 là vị trí H4 trên vòng benzene của nhánh benzothiazole. Hình 3.20. Phổ 13C NMR của hợp chất 111av Trên phổ 13C của chất 111av xuất hiện đầy đủ 10 tín hiệu cộng hưởng carbon. Trong đó carbon bậc 4 tại vị trí số C1 trên nhánh benzothiazole là tín hiệu tại 154.6 ppm, và tại vùng 168.8 ppm là carbon bậc 4 tại vị trí C8 của carbon bậc 4 trên nhánh pyridine. Hình 3.21. Phổ HR-MS của hợp chất 111av 15 Phổ khối phân giải cao chúng tôi tìm được peak 346.0466 phù hợp với công thức phân tử C19H12N3S2 [M + H]+ (Hình 3.22). Từ các kết quả phân tích này, chúng tôi kết luận hợp chất 111av đã được tổng hợp thành công. Để đánh giá phạm vi của phản ứng này với các aldehyde aliphatic, chúng tôi thực hiện phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-halonitrobenzen với các aldehyde aliphatic theo điều kiện tối ưu như trên. Kết quả cho thấy với các điều kiện hiện tại không phù hợp với các aldehyde aliphatic. Ví dụ, phản ứng của 109a với hexanal dẫn đến một hỗn hợp phức tạp. Từ kết quả sơ bộ này, một giả thuyết rằng phản ứng cùng với một nguyên tử lưu huỳnh sẽ tạo ra một phân tử benzothiazole cùng với ba nguyên tử oxy và một phân tử HCl dưới dạng sản phẩm phụ (Hình 3.22). Hình 3.22. Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole Trong khi HCl bị giữ lại dưới dạng muối N-methylmorpholinium chloride, các nguyên tử oxy sẽ được cố định bởi các thành phần có trong phản ứng. Lưu huỳnh hoạt động như chất thu hồi oxy, cố định các nguyên tử oxy này thành oxit lưu huỳnh. Các oxit lưu huỳnh này rõ ràng không thể tồn tại ở dạng tự do trong môi trường phản ứng vì sự tương tác của chúng với các thành phần khác trong hỗn hợp này. Khi N-methylmorpholine được sử dụng dư thừa, SO3 sẽ tạo phức với bazơ nitơ này. Loại hợp chất này trước đây đã được báo cáo là có thể dễ dàng điều chế bằng cách trộn các thành phần ban đầu của chúng và thủy phân thành sulfat khi xử lý với nước [122]. Để có một cái nhìn sâu sắc hơn về bản chất của các hợp chất lưu huỳnh oxy hóa này, hỗn hợp thô đã được phân tích thêm và thu được hai manh mối quan trọng. Đầu tiên, lớp nước thu được từ việc xử lý hỗn hợp thô với nước trong môi trường trơ (để tránh quá trình oxy hóa hiếu khí) cho kết quả dương tính với phép thử sunfat (dung dịch nước BaCl2/HCl). Thứ hai, trong quá trình tinh chế hỗn hợp thô bằng sắc ký, thu được phần phân cực có chứa một lượng khác nhau của hợp chất X bị nhiễm N- methylmorpholine. Từ phần này, thu được một số tinh thể và xác định được cấu trúc của chúng bằng phương pháp nhiễu xạ tia X (Hình 3.23). 16 Hình 3.23. Cấu trúc X-ray của hợp chất X Một cơ chế được đề xuất như trong Hình 3.24. Hình 3.24. Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole Phản ứng được cho là bắt đầu bằng sự tấn công của phức hợp thuận nghịch A giữa lưu huỳnh và N-methylmorpholine trên benzaldehyde 110a để tạo thành zwitterion (ion lưỡng cực) B. Sự phân mảnh tiếp theo của B dẫn đến polythiobenzoat C, phản ứng này với o-chloronitrobenzene 109a để tạo ra o- nitro polysulfide D. Mặc dù cơ chế chi tiết của quá trình chuyển hóa D thành benzothiazole 111aa cuối cùng chưa rõ ràng tại thời điểm này, nhưng quá trình oxy hóa khử nội phân tử có khả năng xảy ra thông qua việc chuyển từng bước các nguyên tử oxy từ nhóm nitro sang một nguyên tử lưu huỳnh bên trong của chuỗi polysulfur D. Sự hình thành nitrososulfoxide E tiếp theo là một chuỗi các phản ứng oxy hóa khử liên quan đến sự loại bỏ N-methylmorpholine được hỗ trợ bởi một phân tử SO3 sẽ tạo thành benzothiazole 111aa. 3.2. Tổng hợp benzoxazole Hình chung: 17 Chúng tôi xây dựng một mô hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban đầu o- aldehyde 112a, 2-aminophenol 113a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với đương lượng bằng nhau. Na2S.5H2O được lựa chọn xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu trước đây [125, 126]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2- aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) để tiến tối ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng. 3.2.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzoxazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Nhiệt độ (°C) Hiệu suất % 90 67 80 69 70 72 60 0 Hình 3.25. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole Từ đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp benzoxazole có thể thấy, tại nhiệt độ cao 90 oC hiệu suất phản ứng chỉ đạt 67% kém hơn khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (69%) và phản ứng đạt hiệu suất cao nhất tại 70 oC phản ứng xảy ra với hiệu suất đạt được 72%. Giảm tiếp nhiệt độ phản ứng xuống 60 oC, phản ứng không xảy ra (chỉ thu được chất đầu tham gia phản ứng). Như vậy, với điều kiện tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất là 72%. 18 * Khảo sát thay thế DMSO bằng DMAc, DMF cho phản ứngSử dụng điều kiện trên để tiến hành thay đổi DMSO bằng DMAc, DMF phản ứng không xảy ra. Dựa vào các kết quả này, DMSO được chọn cho phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này. Tiếp theo, với điều kiện trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), tiếp tục khảo sát lượng DMSO cần dung khi thực hiện phản ứng tổng hợp benzoxazole. Bảng 3.3: Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Lượng DMSO sử dụng Hiệu suất (%) DMSO (0,1 ml) 72 DMSO (0,2 ml) 62 DMSO (0,05 ml) 65 Hình 3.26. Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole Từ đồ thị khảo sát lượng DMSO của phản ứng tổng hợp benoxazole cho thấy sử dụng 0,1 ml DMSO là phù hợp để phản ứng xảy ra với hiệu suất cao (72%), với 0,2 ml hay 0.05 ml DMSO, hiệu suất đạt được lần lượt 62% và 65%.Trong trường hợp không có DMSO, phản ứng không xảy ra. * Khảo sát xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Na2S.5H2O, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 Phản ứng được tiến hành với Na2S.5H2O như là một xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh. Ngoài ra, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 cũng được lựa chọn để khảo sát. Kết quả cho thấy, với các bazơ hữu cơ (NMM, NMP, Pyridine, DIPEA), phản ứng thu được một hỗn hợp phức tạp, không thấy dấu hiệu của sản phẩm benzoxazole cần tổng hợp. Với K2CO3, Na2CO3 phản ứng không xảy ra, hỗn hợp phản ứng là các chất đầu. Với kế quả này, Na2S.5H2O là xúc tác phù hợp cho việc hoạt hóa lưu huỳnh trong phản ứng này của chúng tôi. Tiến hành phản ứng không có xúc tác Na2S.5H2O, phản ứng không xảy ra. 19 Lượng lưu huỳnh cũng là một trong các yếu tố quan trọng trong việc tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này. Với điều kiện đã được khảo sát ở trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), phản ứng được tiến hành với việc giảm S xuống 0.5 đương lượng, kết quả hiệu suất phản ứng giảm đi (hiệu suất đạt được trong điều kiện này là 42%), khi không sử dụng lưu huỳnh phản ứng không xảy ra. Như vậy làđiều kiện tối ưu của phản ứng là aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC.Để chứng minh việc tổng hợp thành công benzoxazole theo phương pháp này, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H và so sánh với các tài liệu liên quan trong việc xác định cấu trúc của benzazole: Trên phổ 1H- NMR của chất 114aa cho thấy các tín hiệu cộng hưởng của các proton được thể hiện như sau: tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.29-8.25 ppm của 2H ở vị trí H9 và H12, tín hiệu tại 7.80-7.77 ppm (m, 1H) ở vị trí H4,tín hiệu tại 7.61-7.55 ppm (m, 1H) ở vị trí H5, tín hiệu tại 7.54-7.52 ppm (m, 3H) ở vị trí H10, H11, H13, tín hiệu tại 7.38-7.34 ppm (m, 2H) ở vị trí H3, H6. Hình 3.27. Phổ 1H- NMR của chất 114aa Bảng 3.4. So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenyl- benzoxazole [111] C 114aa 2-phenylbenzoxazole [111] H, ppm (J, Hz) (500 MHz, CDCl3) H, ppm (J, Hz) (400 MHz, CDCl3) 20 1 - - 2 - - 3 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 4 7.80-7.77 (m, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H) 5 7.61-7.55 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 4H) 6 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 7 - - 8 - - 9 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) 10 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 11 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 12 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0Hz, 2H) 13 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) Như vậy, dữ liệu phổ 1H NMR thu được của hợp chất 114aa phù hợp với cấu trúc của 2-phenylbenzo[d]oxazole và phù hợp với kết quả công bố trước đó [111]. Các dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 1,3-benzoxazole (từ 114aa đến 114db) được mô tả trong luận án. 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole theo điều kiện tối ưu Với các điều kiện tối ưu trong tay, chúng tôi tiến hành tổng hợp benzazole này với 2-aminophenol và các aldehyde. Với các nhóm thế đẩy electron (Me, OMe, OH, CN) đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong muốn với hiệu suất 40% đến 75%) hoặc nhóm hút electron (NO2) (Hình 3.29). Hình 3.28. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 21 Với các nhóm thế halogen 4-F, 4-Cl, 4-Br của aldehyde cũng thu được sản phẩm benzoxazole mong muốn với hiệu suất đạt được từ 55-78% (Hình 3.29). Hình 3.29. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa Ngoài ra, với aldehyde cồng kềnh hơn (Naphthaldehyde) cũng thu được benzoxazole 114ma với hiệu suất cao 70% (Hình 3.30). Hình 3.3