Luận án Nghiên cứu tổng hợp, thiét lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin

LỜI CAM ĐOAN.I

LỜI CẢM ƠN.II

MỤC LỤC. III

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT. VII

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU.IX

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị.XIII

ĐẶT VẤN Đ Ề .1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.3

1.1. TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN.3

1.1.1. Đặc điểm cấu tạo của terazosin.3

1.1.2. Tính chất. 3

1.1.3. Các tạp chất của terazo sin.3

1.1.4. Tác dụng dược lý. 5

1.1.5. Chỉ định, liều dùng. 5

1.1.6. Tác dụng không mong muốn.5

1.1.7. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường.5

1.1.8. Một số phương pháp tổng hợp terazosin. 6

1.1.9. Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin trên thế giới.10

1.2. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN. 11

1.2.1. Thông tin chung về tạp chất A của terazosin theo USP.11

1.2.2. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong một số dược điển.11

1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp tạp chất A của terazosin và các chất có cấu trúc

tương tự .12

1.2.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn A của terazosin trên thế giới.14

1.3. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP.15

1.3.1. Một số thông tin chung về tạp chất B của terazosin.15

1.3.2. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong một số dược điển.15

1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất B của

terazosin.15

1.3.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn B của terazosin trên thế giới.17

1.4. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP.18

1.4.1. Một số thông tin chung về tạp chất C của terazosin.18

1.4.2. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong một số dược điển.19

pdf371 trang | Chia sẻ: honganh20 | Ngày: 25/02/2022 | Lượt xem: 105 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu tổng hợp, thiét lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
a I C T đ ư ợ c x á c đ ị n h b ằ n g p h ư ơ n g p h á p H P L C v ớ i d e t e c t o r đ o đ ộ d ẫ n . Đ â y l à p h ư ơ n g p h á p t h a m k h ả o T C V N [ 1 ] c ó s ử d ụ n g d u n g d ị c h c h u ẩ n g ố c C l" n ồ n g đ ộ 1 0 0 0 p p m ( l ô H C 6 8 8 1 0 4 9 7 , M e r c k ) đ ể x á c đ ị n h h à m l ư ợ n g i o n C l" t r o n g d u n g d ị c h s ả n p h ẩ m , t ừ đ ó t í n h r a t ỷ l ệ m o l H C l k ế t h ợ p t r o n g p h â n t ử I C T đ ú n g l à 2 p h â n t ử H C l c ó t r o n g 1 p h â n t ử I C T . P h ư ơ n g p h á p n à y c h o k ế t q u ả t i n c ậ y v ớ i g i á t r ị R S D c ủ a c á c k ế t q u ả n h ỏ h ơ n 1 % ( 0 , 3 2 % ) , ( H ì n h 3 . 1 8 , B ả n g 3 . 1 1 ) , k ế t h ợ p v ớ i c á c p h ư ơ n g p h á p p h ổ đ ể x á c đ ị n h đ ú n g c ấ u t r ú c c ủ a I C T l à d ạ n g m u ố i k ế t h ợ p 2 . H C l . K ế t q u ả n à y b ổ s u n g c h o k ế t q u ả p h â n t í c h p h ổ N M R c ủ a 135 I C T v ì c á c p r o t o n - N H c ủ a H C l k ế t h ợ p k h ô n g p h á t h i ệ n đ ư ợ c t r ê n p h ổ 1H - N M R n h ư s ả n p h ẩ m I A T v à T E Z . V ớ i đ ặ c đ i ể m I C T l à c h ấ t r ấ t k h ó t a n n g a y c ả D M S O - J ó l à d u n g m ô i c ó k h ả n ă n g t a n t ố t n h ấ t t r o n g s ố c á c d u n g m ô i đ o p h ổ N M R đ ã k h ả o s á t n h ư n g I C T c ũ n g v ẫ n r ấ t k h ó t a n . Đ ể t ă n g đ ộ t a n c ủ a I C T p h ả i s ử d ụ n g m á y c ộ n g h ư ở n g t ừ h ạ t n h â n B r u k e r A V A N C E 5 0 0 M H z ( T h ụ y S ĩ ) c ó b ộ p h ậ n g i a n h i ệ t c h o d u n g d ị c h đ o v à t i ế n h à n h đ o ở 6 0 ° C m ớ i c ó t h ể đ o đ ư ợ c c á c p h ổ 1H - N M R , 13C - N M R v à c á c p h ổ 2 c h i ề u c ủ a I C T c h o c á c t í n h i ệ u r õ r à n g . N h ư v ậ y , t h ô n g q u a p h â n t í c h p h ổ I R , M S , 1H - N M R , 13C - N M R , H S Q C , H M B C v à p h ư ơ n g p h á p H P L C v ớ i d e t e c t o r đ o đ ộ d ẫ n c ó t h ể k h ẳ n g đ ị n h c h ắ c c h ắ n c ấ u t r ú c c ủ a s ả n p h ẩ m I C T l à p h ù h ợ p v ớ i l ý t h u y ế t 4.3. VỀ VIỆC XÂY DựNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN 4.3.1. Về tiêu chuẩn chất lượng của các sản phẩm Q u á t r ì n h t h i ế t l ậ p c h ấ t c h u ẩ n v à t ạ p c h u ẩ n c ầ n p h ả i c ó c á c p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h t i n c ậ y đ ể k i ể m t r a c h ấ t l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u d ự k i ế n s ử d ụ n g t h i ế t l ậ p c h u ẩ n c ũ n g n h ư đ á n h g i á đ ộ đ ồ n g n h ấ t , k i ể m t r a t h à n h p h ẩ m v à đ á n h g i á đ ộ ổ n đ ị n h c ủ a s ả n p h ẩ m . C á c t i ê u c h u ẩ n c h ấ t l ư ợ n g c ủ a c á c n g u y ê n l i ệ u t ổ n g h ợ p đ ư ợ c v ớ i c á c p h ư ơ n g p h á p t h ử d o l u ậ n á n x â y d ự n g ( P h ụ l ụ c 1 4 , P h ụ l ụ c 1 5 , P h ụ l ụ c 1 6 , P h ụ l ụ c 1 7 ) đ ã đ ư ợ c s ử d ụ n g đ ể s o ạ n t h ả o c á c t h ư ờ n g q u y k ỹ t h u ậ t t h i ế t l ậ p c h u ẩ n c h o c h ấ t c h u ẩ n T E Z v à c á c t ạ p c h u ẩ n I A T , I B T , I C T ( P h ụ l ụ c 1 8 , P h ụ l ụ c 1 9 , P h ụ l ụ c 2 0 , P h ụ l ụ c 2 1 ) m à đ ư ợ c V K N T T Ư p h ê d u y ệ t ; t ừ đ ó đ ã đ ư ợ c ứ n g d ụ n g đ ể k i ể m t r a c h ấ t l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u T E Z , I A T , I B T , I C T t r ư ớ c k h i t h i ế t l ậ p c h u ẩ n c ũ n g n h ư đ á n h g i á đ ộ đ ồ n g n h ấ t , k i ể m t r a c h ấ t l ư ợ n g v à đ á n h g i á đ ộ ổ n đ ị n h c ủ a c á c s ả n p h ẩ m c h ấ t c h u ẩ n , t ạ p c h u ẩ n t h i ế t l ậ p đ ư ợ c . C á c p h ư ơ n g p h á p t h ử t r o n g c á c t i ê u c h u ẩ n c h ấ t l ư ợ n g đ ề u l à c á c p h ư ơ n g p h á p c h í n h t h ố n g t r o n g c á c d ư ợ c đ i ể n q u ố c t ế v à V i ệ t N a m - V ề t i ê u c h u ẩ n c h ấ t l ư ợ n g c h o n g u y ê n l i ệ u T E Z C á c c h ỉ t i ê u c h ấ t l ư ợ n g c h o s ả n p h ẩ m T E Z đ ư ợ c x â y d ự n g t h e o c á c c h ỉ t i ê u c h ấ t l ư ợ n g c ủ a T E Z t r o n g U S P 4 0 [ 9 0 ] v à B P 2 0 1 7 [ 8 9 ] g ồ m c á c c h ỉ t i ê u : M ô t ả , đ ộ t r o n g v à m à u s ắ c d u n g d ị c h , đ ị n h t í n h , m ấ t k h ố i l ư ợ n g d o l à m k h ô , t ạ p a c i d t e t r a h y d r o - 2 - f u r a n c a r b o x y l i c ( T H F A ) , t ạ p 1 - [ ( t e t r a h y d r o - 2 - f u r a n y l ) c a r b o n y l ] p i p e r a z i n ( T F C P ) , t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n , đ ị n h l ư ợ n g . T r o n g s ố c á c c h ỉ t i ê u n à y , c á c c h ỉ t i ê u đ ộ t r o n g v à m à u s ắ c d u n g d ị c h , đ ị n h t í n h , t ạ p a c i d t e t r a h y d r o - 2 - f u r a n c a r b o x y l i c , đ ị n h l ư ợ n g đ ư ợ c x â y d ự n g t h e o c h u y ê n l u ậ n n g u y ê n l i ệ u T E Z t r o n g U S P 4 0 . C h ỉ t i ê u m ấ t k h ố i l ư ợ n g d o l à m k h ô x â y d ự n g b ằ n g p h ư ơ n g p h á p T G A đ ể t i ế t k i ệ m n g u y ê n l i ệ u k h i t h ử n g h i ệ m 136 v à p h ù h ợ p v ớ i n g u y ê n l i ệ u T E Z t i n h c h ế đ ư ợ c l à d ạ n g t e r a z o s i n k h a n . C h ỉ t i ê u t ạ p T F C P k h i t i ế n h à n h t h e o đ ú n g c á c đ i ề u k i ệ n c ủ a U S P 4 0 m ặ c d ù đ ã k h ả o s á t n h i ề u c ộ t C 8 k h á c n h a u h i ệ n c ó t ạ i V K N T T Ư v à t h a y đ ổ i c á c m á y H P L C k h á c n h a u n h ư n g k h i t i ế n h à n h t h e o U S P 4 0 v ẫ n k h ô n g k h ả t h i v ì v ậ y đ ể x á c đ ị n h t ạ p n à y l u ậ n á n đ ã á p d ụ n g p h ư ơ n g p h á p H P L C x á c đ ị n h t ạ p N t r o n g B P 2 0 1 7 v ì t ạ p T F C P t h e o U S P c h í n h l à t ạ p N c ủ a t e r a z o s i n t h e o B P . C á c c h ỉ t i ê u v à c á c p h ư ơ n g p h á p p h á p t h ử đ ư ợ c x â y d ự n g h o à n t o à n t h e o U S P 4 0 v à B P 2 0 1 7 l à 2 d ư ợ c đ i ể n t h a m c h i ế u n ê n t h e o q u i đ ị n h k h ô n g y ê u c ầ u t h ẩ m đ ị n h p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h . - V ề t i ê u c h u ẩ n c h ấ t l ư ợ n g c h o c á c s ả n p h ẩ m I A T , I B T , I C T T i ê u c h ấ t l ư ợ n g c h o s ả n p h ẩ m I A T , I B T , I C T đ ư ợ c x â y d ự n g q u a q u á t r ì n h k h ả o s á t t h ự c t ế d ự a t r ê n đ ặ c đ i ể m v ậ t l ý , h ó a h ọ c c ủ a I A T g ồ m c á c c h ỉ t i ê u : M ô t ả , đ ị n h t í n h , đ i ể m c h ả y , m ấ t k h ố i l ư ợ n g d o l à m k h ô , t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n , đ ị n h l ư ợ n g . T r o n g đ ó c h ỉ t i ê u đ ị n h t í n h đ ư ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g p h ư ơ n g p h á p đ o p h ổ I R , T L C , H P L C v à p h ả n ứ n g h ó a h ọ c t r o n g ố n g n g h i ệ m . C h ỉ t i ê u m ấ t k h ố i l ư ợ n g d o l à m k h ô đ ư ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g p h ư ơ n g p h á p T G A , c h ỉ t i ê u t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n v à đ ị n h l ư ợ n g đ ư ợ c t h ự c h i ệ n b ằ n g p h ư ơ n g p h á p H P L C . 4.3.2. Bàn luận chung về phương pháp phân tích các sản phẩm IAT, IBT, ICT C á c p h ư ơ n g p h á p T L C v à H P L C m à l u ậ n á n x â y d ự n g đ ể đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g v à p h â n t í c h t ạ p c h ấ t t r o n g c á c n g u y ê n l i ệ u t ạ p c h ấ t t ổ n g h ợ p đ ư ợ c ( I A T , I B T , I C T ) c h ư a đ ư ợ c c ô n g b ố t r o n g t à i l i ệ u n à o v à đ ề u l à c á c p h ư ơ n g p h á p đ ơ n g i ả n ; s ử d ụ n g c á c h ó a c h ấ t , d u n g m ô i r ẻ t i ề n , d ễ k i ế m ; c á c t h a o t á c d ễ d à n g t h ự c h i ệ n v ớ i c á c t r a n g t h i ế t b ị s ẵ n c ó t ạ i h ầ u h ế t c á c p h ò n g k i ể m n g h i ệ m t r o n g n ư ớ c . Đ ố i v ớ i t ừ n g s ả n p h ẩ m , k h i x â y d ự n g p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h b ằ n g T L C h a y H P L C đ ề u đ ư a r a d u n g d ị c h p h â n g i ả i đ ể đ á n h g i á đ ộ đ ặ c h i ệ u m à t h à n h p h ầ n c á c c h ấ t t r o n g c á c d u n g d ị c h p h â n g i ả i c h o p h ư ơ n g p h á p T L C v à H P L C t ư ơ n g t ự n h a u . D u n g d ị c h p h â n g i ả i l u ô n c ó 1 t h à n h p h ầ n l à c h í n h h o ạ t c h ấ t t e r a z o s i n c ò n c á c t h à n h p h ầ n k h á c đ ư ợ c l ự a c h ọ n t r ê n c ơ s ở c á c t h à n h p h ầ n đ ó t h a m g i a v à o q u á t r ì n h t ổ n g h ợ p c á c s ả n p h ẩ m n à y h o ặ c c ó t h ể l à c h í n h c á c t ạ p đ ị n h d a n h c ủ a c á c s ả n p h ẩ m n à y . C á c p h ư ơ n g p h á p T L C v à H P L C đ ã đ ư ợ c t h ẩ m đ ị n h t h e o đ ú n g q u y đ ị n h t r o n g c á c t à i l i ệ u c h í n h t h ố n g n h ư h ư ớ n g d ẫ n c ủ a A S E A N , I C H , U S P [ 3 9 ] , [ 5 4 ] , [ 9 2 ] , [ 9 4 ] . K ế t q u ả t h ẩ m đ ị n h c h o t h ấ y c á c p h ư ơ n g p h á p T L C c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o . C á c p h ư ơ n g p h á p H P L C đ ể đ ị n h l ư ợ n g s ả n p h ẩ m đ ề u c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o , đ ộ l ặ p l ạ i , đ ộ đ ú n g t ố t v à c ó s ự t ư ơ n g q u a n t u y ế n t í n h c h ặ t c h ẽ g i ữ a n ồ n g đ ộ v à d i ệ n t í c h p i c t r o n g k h o ả n g n ồ n g đ ộ k h ả o s á t , n g o à i r a c á c d u n g d ị c h c h u ẩ n v à t h ử d ù n g c h o c á c p h é p t h ử đ ị n h 137 l ư ợ n g c á c s ả n p h ẩ m đ ề u ổ n đ ị n h t r o n g v ò n g 2 4 g i ờ t ạ o t h u ậ n l ợ i c h o q u á t r ì n h p h â n t í c h . C á c p h ư ơ n g p h á p x á c đ ị n h g i ớ i h ạ n t ạ p c h ấ t k h ô n g đ ị n h d a n h đ ề u c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o v à L O D t h ấ p ; c á c p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g t ạ p c h ấ t đ ị n h d a n h n g o à i đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o , L O D t h ấ p c ò n c ó đ ộ l ặ p l ạ i , đ ộ đ ú n g t ố t v à c ó s ự t ư ơ n g q u a n t u y ế n t í n h c h ặ t c h ẽ g i ữ a n ồ n g đ ộ v à d i ệ n t í c h p i c t r o n g k h o ả n g n ồ n g đ ộ k h ả o s á t . V ớ i c á c p h ư ơ n g p h á p H P L C đ ể đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g v à x á c đ ị n h t ạ p c h ấ t t r o n g c á c s ả n p h ẩ m I A T , I B T , I C T l u ậ n á n đ ề u đ ư a r a c á c y ê u c ầ u v ề t í n h t h í c h h ợ p c ủ a h ệ t h ố n g s ắ c k ý p h ù h ợ p v ớ i t ừ n g n g u y ê n l i ệ u t r ê n c ơ s ở k ế t q u ả t h ự c t ế k h i l à m t h ự c n g h i ệ m c ó s ự p h ù h ợ p v ớ i y ê u c ầ u c ủ a p h ư ơ n g p h á p H P L C n ó i c h u n g h o ặ c p h ù h ợ p v ớ i T L T K . C á c t i ê u c h í đ á n h g i á t í n h t h í c h h ợ p c ủ a h ệ t h ố n g s ắ c k ý c h o m ỗ i p h ư ơ n g p h á p H P L C đ ề u b a o g ồ m : g i á t r ị R S D c ủ a d i ệ n t í c h p i c v à t h ờ i g i a n l ư u , s ố đ ĩ a l ý t h u y ế t , h ệ s ố đ ố i x ứ n g p i c s ắ c k ý , đ ộ p h â n g i ả i g i ữ a c á c p i c s ắ c k ý t r ê n s ắ c k ý đ ồ c ủ a c á c d u n g d ị c h p h â n g i ả i . C á c p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g đ ề u t i ế n h à n h s o n g s o n g v ớ i c á c t ạ p c h u ẩ n U S P R S c h o k ế t q u ả đ ị n h l ư ợ n g c h í n h x á c h ơ n k h i đ ị n h l ư ợ n g b ằ n g p h ư ơ n g p h á p c h u ẩ n h ó a d i ệ n t í c h k h ô n g s ử d ụ n g c h ấ t c h u ẩ n n h ư t r o n g m ộ t s ố t à i l i ệ u t h a m k h ả o [ 1 0 6 ] , [ 1 0 7 ] , [ 1 0 8 ] . Đ ộ đ ặ c h i ệ u c ủ a p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g H P L C đ ư ợ c đ á n h g i á d ự a t r ê n b ố n t i ê u c h í : S ự t ư ơ n g ứ n g v ề t h ờ i g i a n l ư u g i ữ a p i c c h u ẩ n v à p i c t h ử , h ệ s ố t i n h k h i ế t p i c , h ệ s ố c h ồ n g p h ổ U V c ủ a p i c t h ử v à p i c c h u ẩ n v à đ ộ p h â n g i ả i g i ữ a c á c p i c t r o n g s ắ c k ý đ ồ c ủ a d u n g d ị c h p h â n g i ả i . Đ ộ đ ặ c h i ệ u c ủ a c á c p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h t ạ p c h ấ t n g o à i v i ệ c đ á n h g i á t r ê n m ẫ u t r ắ n g v à m ẫ u t h ử c ò n đ á n h g i á t r ê n c á c d u n g d ị c h t h ử đ ư ợ c p h â n h ủ y t r o n g c á c đ i ề u k i ệ n h ó a l ý k h á c n h a u n h ư U V , n h i ệ t đ ộ , a c i d , b a z ơ , o x i h ó a k ế t q u ả c á c p i c t ạ p m ớ i x u ấ t h i ệ n t á c h h o à n t o à n k h ỏ i p i c c h í n h v à t á c h k h ỏ i n h a u h o à n t o à n v ớ i đ ộ p h â n g i ả i g i ữ a c á c p i c l i ề n k ề đ ề u l ớ n h ơ n 1 ,5 ( B ả n g 3 . 1 9 , B ả n g 3 . 1 9 2 7 , B ả n g 4 1 ) . 4.3.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A V ề p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h n g u y ê n l i ệ u I A T b ằ n g T L C Đ ể x â y d ự n g đ ư ợ c p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h I A T b ằ n g T L C , 9 h ệ p h a đ ộ n g k h á c n h a u đ ã đ ư ợ c k h ả o s á t v ớ i m ụ c t i ê u t ì m đ ư ợ c h ệ p h a đ ộ n g c h o c á c v ế t s ắ c k ý đ ẹ p , g ọ n v à s ắ c k ý đ ồ d u n g d ị c h p h â n g i ả i c h o c á c v ế t I A T , T E Z v à A C D Q t á c h k h ỏ i n h a u h o à n t o à n ( H ì n h 3 . 1 9 ) . D u n g d ị c h p h â n g i ả i g ồ m 3 t h à n h p h ầ n l à I A T , T E Z v à A C D Q t h ì I A T l à t ạ p c h ấ t c ó t r o n g T E Z c ò n A C D Q l à n g u y ê n l i ệ u đ ể t ổ n g h ợ p I A T . C á c c h ấ t n à y c ó n h ữ n g p h ầ n c ấ u t r ú c h ó a h ọ c t ư ơ n g t ự n h a u n ê n v i ệ c c á c v ế t s ắ c k ý t á c h n h a u h o à n t o à n g i ú p k h ẳ n g đ ị n h đ ộ đ ặ c h i ệ u c ủ a p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h đ ã x â y d ự n g . N h ậ n t h ấ y c ó t h ể l ự a c h ọ n 1 t r o n g 4 h ệ 1 A , 2 A , 3 A , 4 A , t u y n h i ê n l ự a c h ọ n h ệ 4 A v ì 138 các vết sắc ký đẹp tách xa nhau, có thời gian chạy sắc ký ngắn và không có mùi khó chịu do «-butanol gây ra. Kết quả thẩm định cũng cho thấy phương pháp đạt yêu cầu về độ đặc hiệu (Hình 3.20). V ề p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I A T b ằ n g H P L C Phương pháp HPLC định tính, định lượng IAT được xây dựng trên cơ sở tham khảo phương pháp xác định tạp chất liên quan trong chuyên luận terazosin của USP 40 và các tài liệu tham khảo khác nhưng đã có sự thay đổi về bản chất của phương pháp và các điều kiện như: nồng độ định lượng, dung môi pha mẫu và bước sóng phát hiện để phù hợp với phương pháp định lượng nguyên liệu IAT và phù hợp với trang thiết bị sẵn có tại phòng thí nghiệm. Phương pháp đã được thẩm định theo đúng các tiêu chí quy định và đều đạt yêu cầu. So với các tài liệu tham khảo phương pháp có một số điểm giống và khác nhau như sau: - v ề b ả n c h ấ t c ủ a p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h : Phương pháp xác định IAT trong USP 40 và các tài liệu tham khảo khác là phương pháp xác định giới hạn tạp chất A trong nguyên liệu chứa terazosin và doxazosin. Còn phương pháp trong luận án là phương pháp định tính, định lượng nguyên liệu IAT tinh khiết. - v ề n ồ n g đ ộ m ẫ u . Nồng độ IAT trong dung dịch phân tích theo phương pháp của USP 40 là cao nhất trong các tài liệu tham khảo nhưng cũng chỉ ở mức 2 ^g/ml, do IAT chỉ là một tạp chất lẫn trong nguyên liệu terazosin. Nồng độ dung dịch tiêm sắc ký phương pháp trong luận án là 15 ^g/ml để đảm bảo phù hợp với một phép định lượng. - v ề d u n g m ô i p h a m ẫ u : Phương pháp trong luận án sử dụng dung môi pha mẫu là pha động, đơn giản hơn so với phương pháp pha mẫu trong USP 40 gồm 3 loại dung môi khác nhau cho 3 giai đoạn pha mẫu. - v ề b ư ớ c s ó n g p h á t h i ệ n : Lựa chọn bước sóng 245 nm làm bước sóng định lượng vì đây là bước sóng mà tại đó IAT có hấp thụ cực đại khi quét phổ dung dịch IAT trong pha động là dung môi pha mẫu khi định lượng (Phụ lục 2). - v ề p h a t ĩ n h : Cột C8 áp dụng theo USP 40 và 1 số TLTK [41], [48], [60], [89], [90]. - v ề t h à n h p h ầ n p h a đ ộ n g và tỷ lệ pha động, nhiệt độ cột và thể tích tiêm mẫu áp dụng theo USP 40. v ề p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n t r o n g n g u y ê n l i ệ u I A T b ằ n g H P L C Phương pháp HPLC sử dụng để phân tích tạp chất trong IAT với các điều kiện sắc ký tương tự như phương pháp định lượng IAT mà luận án xây dựng nhưng nồng độ phân tích thay đổi phù hợp với phương pháp phân tích tạp chất trong đó nồng độ dung 139 d ị c h t h ử t ạ p c h ấ t ( 5 0 0 ^ g / m l ) t ă n g l ê n 3 3 l ầ n s o v ớ i n ồ n g đ ộ đ ị n h l ư ợ n g ( 1 5 ^ g / m l ) . D o t r o n g I A T c ó c á c t ạ p k h ô n g đ ị n h d a n h n ê n t h e o q u i đ ị n h c h ỉ c ầ n t i ế n h à n h t h ẩ m đ ị n h đ ộ t h í c h h ợ p h ệ t h ố n g , đ ộ đ ặ c h i ệ u , v à g i ớ i h ạ n p h á t h i ệ n . K ế t q u ả t h ẩ m đ ị n h c h o t h ấ y p h ư ơ n g p h á p c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o v à L O D t h ấ p ( 0 , 0 7 9 ^ g / m l ) ( P h ụ l ụ c 8 ) . 4.3.4. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B V ề p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h n g u y ê n l i ệ u I B T b ằ n g T L C 1 0 h ệ p h a đ ộ n g k h á c n h a u đ ã đ ư ợ c k h ả o s á t v ớ i m ụ c t i ê u t ì m đ ư ợ c h ệ p h a đ ộ n g c h o c á c v ế t s ắ c k ý đ ẹ p , g ọ n v à s ắ c k ý đ ồ d u n g d ị c h p h â n g i ả i c h o c á c v ế t I B T , I A T v à T E Z p h ả i t á c h h o à n t o à n k h ỏ i v ế t n h a u h o à n t o à n , t r o n g đ ó I A T v à T E Z l à 2 t ạ p đ ị n h d a n h c ó t r o n g I B T , T E Z c ò n l à n g u y ê n l i ệ u đ ể t ổ n g h ợ p n ê n I B T . C á c c h ấ t n à y c ó n h ữ n g p h ầ n c ấ u t r ú c h ó a h ọ c t ư ơ n g t ự n h a u n ê n v i ệ c c á c v ế t s ắ c k ý t á c h n h a u h o à n t o à n g i ú p k h ẳ n g đ ị n h đ ộ đ ặ c h i ệ u c ủ a p h ư ơ n g p h á p . N h ậ n t h ấ y c á c h ệ 1 B , 2 B v à 3 B c ó t h ể đ ư ợ c l ự a c h ọ n . T u y n h i ê n h ệ 2 B c h o c á c v ế t s ắ c k í t á c h t ố t n h ấ t n ê n đ ư ợ c l ự a c h ọ n đ ể đ ị n h t í n h I B T . K ế t q u ả t h ẩ m đ ị n h c ũ n g c h o t h ấ y p h ư ơ n g p h á p đ ạ t y ê u c ầ u v ề đ ộ đ ặ c h i ệ u ( H ì n h 3 . 2 6 ) . v ề p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I B T b ằ n g H P L C P h ư ơ n g p h á p H P L C đ ư ợ c x â y d ự n g t r ê n c ơ s ở t h a m k h ả o p h ư ơ n g p h á p x á c đ ị n h t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n t r o n g c h u y ê n l u ậ n t e r a z o s i n c ủ a U S P 4 0 v à c á c t à i l i ệ u t h a m k h ả o k h á c n h ư n g đ ã c ó s ự t h a y đ ổ i v ề b ả n c h ấ t c ủ a p h ư ơ n g p h á p v à c á c đ i ề u k i ệ n n h ư : n ồ n g đ ộ đ ị n h l ư ợ n g , d u n g m ô i p h a m ẫ u v à b ư ớ c s ó n g p h á t h i ệ n đ ể p h ù h ợ p v ớ i p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I B T v à p h ù h ợ p v ớ i t r a n g t h i ế t b ị s ẵ n c ó t ạ i p h ò n g t h í n g h i ệ m . T ư ơ n g t ự n h ư p h ư ơ n g p h á p H P L C đ ể đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I A T , p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g I B T t r o n g l u ậ n á n c ũ n g k h á c s o v ớ i U S P 4 0 v ề b ả n c h ấ t p h ư ơ n g p h á p l à đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I B T t i n h k h i ế t , v ớ i n ồ n g đ ộ đ ị n h l ư ợ n g 5 0 ^ g / m l t r o n g k h i n ồ n g đ ộ I B T t h e o U S P 4 0 l à 2 ^ g / m l , s ử d ụ n g d u n g m ô i p h a m ẫ u l à p h a đ ộ n g , đ ơ n g i ả n h ơ n U S P 4 0 , b ư ớ c s ó n g p h á t h i ệ n 2 4 5 n m l à b ư ớ c s ó n g m à t ạ i đ ó I B T h ấ p t h ụ c ự c đ ạ i k h i q u é t p h ổ d u n g d ị c h I B T t r o n g p h a đ ộ n g l à d u n g m ô i p h a m ẫ u k h i đ ị n h l ư ợ n g ( P h ụ l ụ c 3 ) , c ò n t h ể t í c h t i ê m m ẫ u , p h a t ĩ n h v à n h i ệ t đ ộ p h â n t í c h t ư ơ n g t ự U S P 4 0 . v ề p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h t ạ p c h ấ t l i ê n q u a n t r o n g I B T b ằ n g H P L C P h ư ơ n g p h á p H P L C s ử d ụ n g đ ể p h â n t í c h t ạ p c h ấ t t r o n g I B T v ớ i c á c đ i ề u k i ệ n s ắ c k ý t ư ơ n g t ự n h ư p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g I B T n h ư n g n ồ n g đ ộ n ồ n g đ ộ p h â n t í c h t h a y đ ổ i p h ù h ợ p v ớ i p h ư ơ n g p h á p p h â n t í c h t ạ p c h ấ t t r o n g đ ó n ồ n g đ ộ d u n g d ị c h t h ử t ạ p c h ấ t ( 5 0 0 ^ g / m l ) t ă n g l ê n 1 0 l ầ n s o v ớ i n ồ n g đ ộ đ ị n h l ư ợ n g ( 5 0 ^ g / m l ) . D o t r o n g 140 n g u y ê n l i ệ u I B T c ó c ả t ạ p k h ô n g đ ị n h d a n h v à 2 t ạ p đ ị n h d a n h l à T E Z v à I A T n ê n t h e o q u i đ ị n h t ạ p k h ô n g đ ị n h d a n h đ ã đ ư ợ c t h ẩ m đ ị n h đ ộ t h í c h h ợ p h ệ t h ố n g , đ ộ đ ặ c h i ệ u , v à g i ớ i h ạ n p h á t h i ệ n , c ò n v ớ i 2 t ạ p đ ị n h d a n h l à I A T v à T E Z đ ã đ ư ợ c t h ẩ m đ ị n h đ ầ y đ ủ c á c c h ỉ t i ê u t h ẩ m đ ị n h c ủ a m ộ t p h ư ơ n g p h á p đ ị n h l ư ợ n g t ạ p c h ấ t g ồ m đ ộ t h í c h h ợ p h ệ t h ố n g , đ ộ đ ặ c h i ệ u , L O D , L O Q , đ ộ t u y ế n t í n h , đ ộ đ ú n g , đ ộ l ặ p l ạ i v à đ ộ c h í n h x á c t r u n g g i a n . K ế t q u ả c á c t i ê u c h í t h ẩ m đ ị n h đ ề u đ ạ t y ê u c ầ u . 4.3.5. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C v ề p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h I C T b ằ n g T L C K h ả o s á t h ệ p h a đ ộ n g đ ể đ ị n h t í n h I C T b ằ n g T L C đ ư ợ c t i ế n h à n h v ớ i 1 0 h ệ d u n g m ô i p h a đ ộ n g k h á c n h a u đ ể l ự a c h ọ n h ệ p h a đ ộ n g c h o c á c v ế t s ắ c k ý đ ẹ p , g ọ n v à s ắ c k ý đ ồ d u n g d ị c h p h â n g i ả i c h o c á c v ế t I C T , I A T , T E Z v à A C D Q t á c h k h ỏ i n h a u h o à n t o à n ( H ì n h 3 . 3 4 ) . D u n g d ị c h p h â n g i ả i g ồ m 4 t h à n h p h ầ n l à I A T , T E Z , A C D Q v à A C D Q t r o n g đ ó I A T v à A C D Q l à n g u y ê n l i ệ u đ ể t ổ n g h ợ p I C T . N h ữ n g c h ấ t n à y đ ề u c ó n h ữ n g p h ầ n c ấ u t r ú c h ó a h ọ c t ư ơ n g t ự n h a u n ê n v i ệ c c á c v ế t s ắ c k ý t á c h n h a u h o à n t o à n g i ú p k h ẳ n g đ ị n h đ ộ đ ặ c h i ệ u c ủ a p h ư ơ n g p h á p đ ị n h t í n h đ ã x â y d ự n g . N h ậ n t h ấ y c ó t h ể l ự a c h ọ n 1 t r o n g 4 h ệ 1 C , 2 C , 3 C , 6 C , t u y n h i ê n l ự a c h ọ n h ệ 1 C v ì c á c v ế t s ắ c k ý đ ẹ p t á c h x a n h a u , c ó t h ờ i g i a n c h ạ y s ắ c k ý n g ắ n v à k h ô n g c ó m ù i k h ó c h ị u d o n - b u t a n o l g â y r a . K ế t q u ả t h ẩ m đ ị n h c ũ n g c h o t h ấ y p h ư ơ n g p h á p đ ạ t y ê u c ầ u v ề đ ộ đ ặ c h i ệ u ( H ì n h 3 . 3 5 ) . K h i c h u ẩ n b ị c á c h ệ d u n g m ô i k h a i t r i ể n 1 C , 2 C đ ể đ ị n h t í n h I C T c ũ n g g i ố n g n h ư h ệ 1 T , 2 T , 3 T d ù n g đ ể k i ể m t r a đ ộ t i n h k h i ế t c ủ a s ả n p h ẩ m T E Z c ó 1 t h a o t á c l ư u ý l à s a u k h i t r ộ n đ ề u c á c t h à n h p h ầ n t r o n g c á c p h a đ ộ n g n à y c ầ n p h ả i l ắ c k ỹ h ỗ n h ợ p đ ể b ã o h ò a N H 3 t r o n g p h a d u n g m ô i s a u đ ó g ạ n l ấ y p h a d u n g m ô i đ ã đ ư ợ c b ã o h ò a N H 3 l à m d u n g m ô i k h a i t r i ể n v ì d u n g d ị c h N H 3 p h â n c ự c k h ô n g đ ồ n g t a n t r o n g h ỗ n h ợ p c á c d u n g m ô i k h ô n g p h â n c ự c c ò n l ạ i t r o n g c á c h ệ d u n g m ô i n à y . L u ậ n á n đ ã đ ư a r a t ỷ l ệ d u n g d ị c h N H 3 x á c đ ị n h c h o m ỗ i h ệ n à y k h i b ã o h ò a d u n g m ô i v ì t h ự c t ế k h i k h ả o s á t n ế u k h ô n g l ư ợ n g h ó a d u n g d ị c h N H 3 t h ì h ệ d u n g m ô i k h a i t r i ể n t h u đ ư ợ c k h ô n g ổ n đ ị n h v à k h i t r i ể n k h a i s ắ c k ý g i á t r ị R f c á c v ế t c ũ n g k h ô n g ổ n đ ị n h . V ớ i đ ặ c đ i ể m I C T r ấ t k h ó t a n d ù đ ã đ ư ợ c h ò a t a n t r o n g m e t h a n o l l à d u n g m ô i m à I C T d ễ t a n n h ấ t t r o n g n h i ề u d u n g m ô i p h a m ẫ u đ ã k h ả o s á t , t u y n h i ê n c h ỉ c ó t h ể p h a đ ư ợ c d u n g d ị c h n ồ n g đ ộ 0 , 0 5 m g / m l ( c h ỉ b ằ n g 1 / 2 0 n ồ n g đ ộ d u n g d ị c h I A T v à I B T d ù n g đ ể đ ị n h t í n h ) . Đ ể đ ả m b ả o l ư ợ n g I C T c h ấ m l ê n b ả n m ỏ n g c h o c á c v ế t c ó t h ể q u a n s á t r õ r à n g p h ù h ợ p v ớ i p h é p t h ử đ ị n h t í n h v à x á c đ ị n h t ạ p c h ấ t , t h ể t í c h c h ấ m s ắ c k ý đ ã l ê n t ớ i 1 0 0 ^ l c h o p h é p t h ử đ ị n h t í n h v à 2 0 0 ^ l c h o p h é p t h ử b ư ớ c đ ầ u đ á n h 141 g i á đ ộ t i n h k h i ế t c ủ a s ả n p h ẩ m I C T t r o n g p h ầ n “ T ổ n g h ợ p t ạ p c h ấ t C c ủ a t e r a z o s i n ” . T u y n h i ê n d u n g m ô i m e t h a n o l l à 1 c h ấ t d ễ b a y h ơ i ở n h i ệ t đ ộ p h ò n g t h í n g h i ệ m n ê n k h á t h u ậ n l ợ i c h o v i ệ c đ ư a 1 0 0 ^ l t ớ i 2 0 0 ^ l d u n g d ị c h I C T l ê n t r ê n b ả n m ỏ n g . V ề p h ư ơ n g p h á p H P L C đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n l i ệ u I C T H i ệ n n a y p h ư ơ n g p h á p H P L C m à l u ậ n á n x â y d ự n g đ ư ợ c d ù n g đ ể đ ị n h t í n h , đ ị n h l ư ợ n g n g u y ê n I C T c h ư a t ừ n g đ ư ợ c c ô n g b ố t r o n g b ấ t k ỳ t à i l i ệ u n à o , đ ã đ ư ợ c t h ẩ m đ ị n h t h e o đ ú n g q u i đ ị n h v à đ ề u đ ạ t y ê u c ầ u . P h ư ơ n g p h á p c ó đ ộ đ ặ c h i ệ u c a o đ ư ợ c k h ẳ n g đ ị n h q u a s ự t á c h k h ỏ i n h a u h o à n t o à n c ủ a c á c c h ấ t I A T , I C T , T E Z , A C D Q t r o n g h ỗ n h ợ p p h â n g i ả i m ặ c d ù đ â y l à n h ữ n g c h ấ t c ó p h ầ n c ấ u t r ú c h ó a h ọ c t ư ơ n g t ự n h a u t r o n g đ ó I A T v à A C D Q l à c á c c h ấ t t h a m g i a v à o q u á t r ì n h t ổ

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_tong_hop_thiet_lap_chat_chuan_va_tap_chua.pdf
Tài liệu liên quan