Luận văn Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2, 4 - Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4- carboxylic dưới xúc tác KOH và acid. N H O O + R1 O R2 N R2 R1 KOH OHO N H O O H3C KOH H2O H3C NH2 COOK O N H3C COOH OC6H5 CH3 CH3COCH2OC6H5 1. 6h 2. H+ 1.1.3.6.Tổng hợp quinolin theoPhản ứng Vilsmeier-Haack Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra. [Type text] Page 59 1. DMF, POCl 3 , 0-50C 2. 80-900C, 16 h N CHO ClNH CH3 O R R R= alkyl, alkoxyl, hal Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride(POCl3) cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ. 1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 1.2.1.Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin. Là chất rắn màu trắng ít tan trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 cạnh, có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử carbon carbon C-2. N CH3 O H Công thức phân tử: C10H9NO. Khối lượng phân tử: M= 159,18 g/mol [Type text] Page 59 2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng tautomer như sau: N CH3 O H N CH3 OH 1.2.2.Tính chất hóa học Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả tính nucleophil và electrophil. Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn tại ở 2 dạng tautomer như đề cập ở trên. Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn công và thay thế dần nhóm OH 1.2.2.1.CácPhản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on. E Nu N CH3 O H [Type text] Page 59 N CH3 O H Pd, H 2 O OH Ph N CH3 O H Ph + N CH3 O H Ph Ph Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on. N CH3 O H + K2CO3, DMF 60 oC, 12h N CH3 O H CH3 CH3 CH3 Br CH3 Phản ứng của2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3- acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on. N CH3 O H CH 3 COOH/PPA N CH3 O H COCH3 Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on. N CH3 O H CHCl 3 NaOH N CH3 O H CHO 1.2.2.2.Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid acetic và acid nitric. [Type text] Page 59 N CH3 O H N CH3 O H NO2 HNO 3 /CH 3 COOH Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on trong dung dịch acid nitric và acid sulfuric đã thành công ở vị trí 6 để tạo ra 2-methyl-6-nitroquinolin-4(1H)-on: N H CH3 O N CH3 O H O2N HNO 3 /H 2 SO 4 0 oC 1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide, benzyl bromidehay allylbromidecùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo 4-alkoxyl- 2-methylquinolin-4(1H)-on: N CH3 O H RX, base N CH3 OR H Base: Ag2CO3 hoặc K2CO3 RX: MeI, C4H9Br, CH2=CHCH2Br, 1.2.2.4. Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen Chẳng hạn, phản ứng gắn clor hóa được thực hiện bằng cách đun nóng các quinolon với POCl3: N CH3 O H POCl 3 N CH3 Cl [Type text] Page 59 Cơ chế phản ứng như sau: N OH CH3 P Cl O Cl Cl N O CH3 P Cl O Cl H Cl Cl+ N Cl CH3 + P Cl O OH Cl 1.2.3. Tổng hợp2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 1.2.3.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethylacetoacetat 2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thông qua enamin trung giankhi có mặt củaacid HCl làm chất xúc tác: CH3 OEt O O HCl R N CH3 OH R N H CH3 O - EtOH R N OEt CH3 O R NH2 Quá trình vòng hoá xảy ra khi đun nóng enamin ở nhiệt độ cao (240−250°C) trong dung môi trơ, như diphenyl ether. Cơ chế của phản ứng xảy ra như sau: [Type text] Page 59 1.2.3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on Các tổng hợp dẫn xuất của2-methylquinolin-4(1H)-on Là phản ứng cloro hóa, được thực hiện cho phản ứng với POCl3 bằng cách đun hồi lưu cách thủy ở 70 0 C trong một giờ và sau đó xử lý và trung hòa bằng NaOHthu được sản phẩm là chất rắn màu trắng là chất phản úng cho giai đoạn tiếp theo. Tiếp theo là phản ứng azide hóa là phản ứng sau đó của phản ứng clo hóa, phản ứng được thưc hiện bằng cách cho phản ứng với NaN3 trong dung môi DMF được đun hồi lưu cách thủy ở 80oC trong 12 giờ. Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng là chất phản ứng cho giai đoạn tiếp theo. Tiếp theo cuối cùng là phản ứng click, phản ứng được thực hiện bằng cách cho phản ứng với propargyl tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside. 1.2.1. Hoạt tính sinh học Các hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm chất liệu, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch. Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lý rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, [Type text] Page 59 động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. 1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 1.3.1. Giới thiệu Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu mạch, phản ứng click, dẫn đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu ý. Dị vòng 1,2,3-triazol có những tính chất hoá học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước cũng như ở quốc tế [19,20].Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng, từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất, hoặc được mang trên các chất mang khác nhau. Người ta đã sử dụng phản ứng này trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học (các chất gắn kết tế bào) Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23],đặc biệt là việc sử dụng phản ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến. Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng. Hợp phần dị vòng có thể là, quinolin và pyran. Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung môi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion). Các chất xúc tác như đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở dạng tự do hoặc trên chất mang (than hoạt tính), ZnO- CuO, sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị vòng quinolin và pyran. [Type text] Page 59 1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu Hoá học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm chìa khoá vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25]. Nhiều loại phản ứng quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ, từ việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P. Griess, vào năm 1866 [26], song cho đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27]. Vào năm 1893, A. Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28]. Người ta nhận thấy rằng sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn đầu mạch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29]. Sự tạo thành này của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click reaction) [20,22]. Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker (các chất được dùng để tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thể, gắn trực tiếp vào các mô sống). Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện được. Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của hóa học azide [15]. Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vòng hoá 1,3- lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34]. Theo định nghĩa chung và sự phân loại, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargyl- allenyl [35]. Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36, 37]. Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan tâm trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt [38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp. [Type text] Page 59 Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni, cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen. Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hoá thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ không có hại (mà có thể được loại bỏ mà không cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41]. Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42]. Nhờ sự áp dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần1,2,3- triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42]. Một hợp chất azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT (có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu quả cao hơn hiện nay là d4T (có tên hoá học là 2’, 3’-dideoxy-2’, 3’- didehydrothymidin) [45],đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một monosaccharide, D-ribofuranose. Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu như sau (Hình 1) [52]: 1.Sự cộng hợp vòng hoá. Loại này chủ yếu là sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vòng hoá hetero- Diels-Alder. 2.Sự mở vòng nucleophil. Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni, . . . . [Type text] Page 59 3.Hoá học carbonyl có kiểu không-aldol. Các phản ứng bao hàm sự tạo thành thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vòng thơm, Các phản ứng carbonyl dạng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, không được coi là phản ứng click. 4. Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon. Các phản ứng bao hàm các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael. Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vòng hoá, đặc biệt là sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen 1,3- Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các 1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất. Kiểu phản ứng này được A. Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát triển [34].Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các phân tử sinh học (các amino acid không có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry): calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu, công nghệ nano [55-57]. [Type text] Page 59 Sù céng hîp vßng ho¸ Sù më vßng nucleophil Sù céng hîp vµo liªn kÕt béi carbon-carbon Ho¸ häc carbonyl kh«ng-aldol R 1 N N N CHR 2 Cu(I) N N N R 2 R 1 + (Sù céng hîp vßng ho¸ 1,3-l­ìng cùc cña c¸c azide vµ alkyn cuèi m¹ch) X Nu HX Nu (X = O, NR, +SR,+NR) O R 1 R 2 R 3 X NH2 N R 1 R 2 XR 3 + OH2 (X = O, NR) (Sù t¹o thµnh hydrazon, oxim ether) R 1 R 2 [X] X R 1 R 2 + S¶n phÈm phô (X = O, NR,+SR,+NR) (Sù t¹o thµnh c¸c vßng ba c¹nh) EWG2 EWG1 + EWG3 EWG2 EWG3 EWG1 (Mét sè céng hîp Michael) (EWG: Nhãm thÕ hót electron) Hình 1.1. Sự phân loại chủ yếu của các phản ứng click. Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng cách đun nóng dẫn đến sự tạo thành hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5, trong khi đó, việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Tornøe và Meldal [32, 46],dẫn đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng, giống như mô tả của Meldal [23] và Sharpless [31]. Thành công lớn của phản ứng được xúc tác bằng Cu(I) là ở chỗ, đây là một phản ứng hầu như toàn lượng, rất mạnh, không nhạy cảm, nói chung, và là sự kết nối trực giao, thích hợp thậm chí cho sự kết nối với các phân tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhóm in vivo [49, [Type text] Page 59 50],hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer mạch thẳng dài [49]. Kiểu cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên lại được phân loại thành các loại sau: + Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(I) (CuAAC, Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) giữa azide và alkyn để tạo thành một dị vòng 5 cạnh, 1,2,3-triazol thế 1,4-di thay vì gồm cả đồng phân thế 1,5-di trong phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen. N N N R 1 R 2 N N N R 2 R 1 §ång ph©n thÕ 1,4 §ång ph©n thÕ 1,5 + Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tiến bằng sức căng vòng (SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng loại này, thay vì sử dụng Cu(I) để hoạt hoá alkyn, người ta sử dụng một alkyn có sức căng, như difluorocyclooctyn, trong đó các nhóm thế gem-difluor hút electron mạnh ở vị trí propargylic hoạt động cùng nhau với sức căng vòng để làm mất ổn định đáng kể alkyn. + Phản ứng cộng hợp vòng hoá alkyn-nitron được xúc tiến bằng sức căng vòng của các cyclooctyn thế diaryl có sức căng, bao gồm dibenzylcyclooctyn (DIBO) đã được sử dụng để phản ứng với các 1,3-nitron (SPANC, Strain-promoted Alkyne- Nitrone Cycloaddition) để cho các N-alkyl isoxazolin [58]. + Phản ứng của các alken có sức căng [59], chẳng hạn, các trans-cycloalken (thường là các cycloocten) và các alken có sức căng như oxanorbornadien được sử dụng trong phản ứng click với một số tác nhân như các azide, tetrazin và tetrazol. Loại phản ứng này bao hàm sự cộng hợp vòng hoá [3+2] của alken và azide [61], phản ứng Diels-Alder nghịch đảo của alken và tetrazin [62, 63] và phản ứng photoclick của alken và tetrazol [64–68]. Trong số các kiểu phản ứng “click” để tạo ra dị vòng 1,2,3-triazol thì phản ứng của các alkyn đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà [Type text] Page 59 tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao. Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các amin dị vòng (indol, imidazol, quinolin, quinazolin, pyrimidin, pyridin, . . . ) [69- 73], các glycosylamin [74-78], và đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lý thuyết cũng như thực nghiệm [79], trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến phản ứng click ở các monosaccharide [25, 27],trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp phần azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với các O-propargyl glycoside. Từ năm 1999, hóa học click đã kích thích nhiều quan tâm trong các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, từ vi điện tử đến việc gắn nhãn virus để điều trị bệnh ung thư. Mặc dù nhu cầu về vật liệu hóa chất mới và hoạt tính sinh học phân tử tiếp tục phát triển, các nhà hóa học đã hầu như không bắt đầu để khám phá các đóng góp rộng lớn của hợp chất có hoạt tính [71].Trong bối cảnh của sự yêu cầu liên tục về các loại thuốc tốt hơn trong thời gian ngắn hơn, nhà hóa y học phải đối mặt với nhiệm vụ khó khăn của việc tổng hợp các phân tử mới, kết hợp với hoạt tính cao và tính chọn lọc cao, giống thuốc và các tính chất dược lực tốt. Các dược phẩm tiềm năng dựa trên 1,2,3-triazol bao gồm hợp chất chống ung thư CAI [72], dẫn xuất nucleoside làm chất ức chế enzyme sao chép ngược, được gọi là TSAO, [73] các kháng sinh β-lactum Tazobactum, cephalosporine Cefatrizine (Hình 1.2), v.v [Type text] Page 59 Hình 1.2.Một số dược phẩm tiềm năng trên cơ sở 1,2,3-triazol. Ngược lại với xu hướng nghiên cứu ngày càng phát triển ở trên thế giới, ở Việt Nam, việc nghiên cứu phản ứng click để tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol chưa được đề cập đến nhiều. 1.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin 1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate NH2 NH C CH H5C2OOC COOC2H5 CH CH C N OH CH C N OH COOC 2H5 H5C2OOC CH2 CO COOC 2H5 + CH 2 Cl 2 CH 3 COOH Solution Jnert sovent 250o OH- , -H 2 O Heat [Type text] Page 59 Anilin ngưng tụ với ethyl oxaloacetate trong acid acetic loãng hoặc dung dịch methylene chloride tạo ra β-carbethoxyl-β-anilinoacerylate (2)(16). Sau đó đóng vòng bằng cách đổ hỗn hợp vào Dowtherm đã làm nóng trước đó tạo ra 4-hydroxy- 2-cacbethoxylquinolin, tiếp theo khử cacboxyl bằng cách đun nóng bởi Dowtherm ở nhiệt độ cao thu được 4-hydroxyquinolin 1.4.2. Tổng hợp từ esterethyl ethoxylmethylenemalonic. H5C6 NH2 CH CH N OH CH CH N OH (COOC 2H5)2 NH CH C (H5C2OOC) 2 H5C2 O CH C (COOC 2H5)2+ 240-50oc i) OH- ii) -CO 2 Gould và Jocobs đã giới thiệu ethyl ethoxylmethylenemalonic như một thành phần β-keto ester củatổng hợp Conrad-Limpuch. Tổng hợp này sau đó thủy phân tạo 4-hydroxyquinolin-3-carboxylic acid. Sau đó là phản ứng khử cacboxyl khi bị đun nóng ở nhiệt độ cao. 1.4.3. Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted COOR ' R N OH C6H5 OEt Ph OEt Me+ Đây là loại tổng hợp dành một quinoline của một cấu trúc và đây là lợi thế duy nhất của phương pháp này so với các loại khác của phương pháp. Nhưng nhược điểm lớn của loại hình nàylà khó khăn của synthesising các vật liệu. Liementowski đã báo cáo rằng acid anthranilic khi đun nóng với acetophenone tạo ra 2-phenyl-4- hydroxyquinoline. Sản lượng trong phản ứng này ít và nó có thể được cải thiện nếuanthranilic acid và xeton được thay thế lần lượt bởi methyl anthranilate và ketal của keton. Khi acid anthranilic đã được sử dụng ở vị trí của ester "năng suất đã được hạ xuống vì các phản ứng khử carboxyl của acid anthranilic theo các điều kiện [Type text] Page 59 của phản ứng. Tuy vậy sự ngưng tụ giữa acid anthranilic và propiophenone tạo 2- phenyl-3-methyl- 4 hydroxyquinoline cho năng suất cao hơn. 1.4.4. Tổng hợp từ ethylacetoacetat Một ester -keto như ethylacetoacetat có thể phản ứng với amin thơm bằng một trong hai cách như hình dưới đây có đủ khả năng ngưng tụ ở nhiệt độ phòng nếu thực hiện với sự hiện diện của một acid Làm phát sinh một chất xúc tác Anil trong khi nếu nó thực hiện tại mốc đến điểm sôi tương ứng của hỗn hợp phản ứng an toàn và anilide được hình thành. anil (p -anilinocrotonic esterr) khi đun nóng đến 240o-250oC trong môi trường trơ như dầu hoặc Dowtherm tạo ra4-hydroxy-quinoline. CH C N OH CH3NH C CH OC OC2H5 CH3 -C 2 H 5 OH to Phản ứng này thường được gọi là Conrad-Limpach Các anilide về sưởi ấm bằng acid sulfuric đậm đặc và dành một dẫn xuất 2- hydroxyquinoline. Phản ứng này là thường được gọi là tổng hợp Knorrls Một số ester S-keto khác đã được sử dụng trong Conrad-Limpach loại tổng NH2 NH C CH OC OC2H5 CH3 NH CO CH C CH3 OHCH3 COCH2COOC 2H5 + at r oom tem per atu re -H 2 O at 140-60oC -C 2H 5OH C 2 H 5 OH anhyd CaSO 4 H 2 O,H+ 130-40OC [Type text] Page 59 hợp. Trong số này oxaloacetate ethyl và ethyl ethoxymethylenemalonate được đặc biệt đề cập được sử dụng gần đây hơn trong việc tổng hợp 2s3 ~ không thế -4 - dẫn xuất hydroxyquinoline cần thiết cho việc tổng hợp 4 aminoquinolines quan trọng trong điều trị [Type text] Page 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1.Nguyễn Đình Thành (2010), Cơ sở hóa học hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội. 2.Nguyễn Đình Thành (2011), Cácphương pháp phổ ứng dụng trong hóa học, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội. 3.Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội. 4. Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, Hà Nội. 5. Trần Thị Thu Thủy, Ngô Ngọc Thắng, Đinh Thị Hà, Nguyễn Quyết Chiến, Stephanie Legoupy, Tổng hợp các dẫn xuất triazolo-cyclobutane nucleosidecó chứa vòng piperazine, Tạp chí Hoá học,52(1) 19-23 (2014). 6. Vương Văn Trường, Nghiên cứu chiết tách và chuyển hóa zerumbone trong một số cây thuốc thuộc họ Gừng (Zingiberaceae) Việt Nam và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư, Luận án Tiến sĩ Hoá học, Hà Nội (2016), 169 tr. Tiếng Anh 5. B Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj & A Ram Reddy(2009)Vol. 48B, “Synthesisof 4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/phenylquinolin- 2-ones”, Indian Journal of Chemistry, pp. 255-260. 6. Bhupendra Mistry. , Smita Jauhari. , (2010), “Synthesis and characterization of some quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”, Archives of Applied Science Research 2(6), pp. 332-343. 7. Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis, Bernard Pucci, (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research 321(1-2