Nghiên cứu năm 2011 của Lâm Thị Mỹ trên bệnh nhân
thiếu gammaglobulin máu tại BVNĐ1 ghi nhận 4 ca XLA.
Tuổi chẩn đoán là 3 tuổi; tuổi khởi phát nhiễm trùng 10
tháng. Nghiên cứu năm 2010 của Hoàng Anh Vũ trên 22 ca
phát hiện 13 ca đột biến BTK gồm 8 mất đoạn, 4 điểm và 1
đột biến chèn. Đột biến làm mất vùng chức năng quan trọng
của BTK. Nghiên cứu năm 2018 của Lương Thị Xuân Khánh
với 7 ca đột biến WASP, thang điểm 2 – 4, đáp ứng kém với
corticoid, có đáp ứng với IVIG. Nghiên cứu của Nguyễn
Ngọc Quỳnh Lê năm 2020 báo cáo GTBGTM thành công
trên ca SCID 5 tháng mang đột biến RAG2 dị hợp tử kép.
Tác giả này cũng báo cáo tại Hội nghị GTBGTM năm 2023
trên 20 ca mắc SGMDTP. Mẫu nghiên cứu gồm 8 ca SCID,
10 ca WAS, 1 ca CGD và 1 ca LAD. 10 ca ghép thuận hợp
hoàn toàn trong đó có 9 ca mọc mảnh ghép. 10 ca ghép nửa
thuận hợp, trong đó 6/10 ca thành công, 2 ca tử vong.
27 trang |
Chia sẻ: vietdoc2 | Ngày: 28/11/2023 | Lượt xem: 971 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Tóm tắt Luận án Đặc điểm lâm sàng, sinh học và đột biến gen trên bệnh nhi suy giảm miễn dịch Tiên phát, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
vực SGMDTP đã phát triển vượt
bậc. Danh mục IUIS2019 với 10 nhóm hiện được sử dụng
rộng rãi tham khảo trong lâm sàng và nghiên cứu.
1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG SGMDTP
Đa số bệnh nhân SGMDTP bị nhiễm trùng từ nhẹ đến đe
dọa tính mạng. Nhóm SCID có thể mắc nhiễm trùng cơ hội
dẫn đến biến chứng hoặc tử vong. Các rối loạn tự miễn và tự
viêm thường gặp ở một số phân loại SGMDTP. Các rối loạn
huyết học cũng thường thấy. Bệnh nhân SGMDTP có tỷ lệ
lưu hành cao và/ hoặc phổ rộng của các khối u ác tính.
1.3 CẬN LÂM SÀNG CHẨN ĐOÁN SGMDTP
Định lượng IgG, IgA, IgM, IgE xác định tình trạng giảm
gammaglobulin máu. Định lượng lympho T có thể phản ánh
khả năng miễn dịch tế bào. Số lượng và sự biệt hoá bạch
Text
3
cầu giúp đánh giá các rối loạn thực bào. Chức năng thực bào
có thể được đánh giá bằng xét nghiệm NBT hoặc DHR123.
Bổ thể được đánh giá bằng cách đo số lượng hoặc chức năng
các protein bổ thể. Chẩn đoán di truyền giúp bác sỹ điều trị
tư vấn cho bệnh nhân và gia đình rõ ràng hơn về nguồn gốc
của bệnh, nguy cơ và tiên lượng bệnh cụ thể. Phân tích đơn
gen hay bảng gen, WGS hoặc WES, phân tích micoarray giải
trình tự CNVs có những ưu khuyết điểm riêng.
1.4 ĐIỀU TRỊ SGMDTP VÀ TIÊN LƯỢNG
Điều trị SGMDTP gồm ngăn ngừa và kiểm soát nhiễm
trùng tái phát, tăng cường khả năng miễn dịch, điều trị
nguyên nhân cơ bản của khiếm khuyết miễn dịch. Bệnh lý
liên quan đến SGMDTP như tự miễn hoặc ác tính cũng cần
được quản lý. Liệu pháp thay thế Ig rất quan trọng.
GTBGTM là lựa chọn để chữa khỏi một số loại SGMD đe
dọa tính mạng như SCID. Tiên lượng tùy thuộc căn nguyên
của từng rối loạn. Trẻ sơ sinh SCID sẽ chết trong 2 năm đầu
đời nếu không GTBGTM hoặc liệu pháp gen.
1.5 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI
Nghiên cứu của Lee năm 2011 trên 215 ca ở Đài Loan ưu
thế là CID-S, 74% khởi phát trước 3 tuổi. Nghiên cứu năm
2012 của Al-Herz trên 176 ca có 48 ca tử vong. Nguyên nhân
tử vong chính là nhiễm trùng huyết. Tỷ lệ sống thêm 2 và 4
năm là 76 và 73%. Yếu tố tiên lượng tử vong là cha mẹ kết
4
hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết. Nghiên cứu của
Shabestari năm 2015 gồm 32 nam và 18 nữ, ghi nhận 13 ca
bất thường thính lực. Nghiên cứu của Paul năm 2017 trên
3844 ca cho thấy nguy cơ lymphoma cao gấp 10 lần ở nam
và 8,34 lần ở nữ giới mắc SGMDTP. Nghiên cứu của Wu
trên 112 trẻ Trung Quốc, nhiều nhất là SCID. 60,7% số ca
khởi phát trước 6 tháng. 17,8% có tiền sử gia đình. Tác dụng
ngoại ý sau khi chích ngừa lao là 20,5%. 47 bệnh nhân được
GTBGTM và tỷ lệ sống thêm 2 năm là 78,7%. Tỷ lệ tử vong
38,4%. Nguyên nhân tử vong chính là suy hô hấp, biến
chứng sau ghép. Nghiên cứu năm 2019 của Al-Herz trên 264
ca, 86% nhiễm trùng trước 5 tuổi. Tỷ lệ kết hôn cận huyết
81%. Xét nghiệm gen cho 78% ca và 70% tìm ra đột biến.
Phương pháp ban đầu tìm ra đột biến là Fish, Sanger, WES,
WGS lần lượt 30, 99, 44 và 11/184. Đột biến được xác định
ở 46 gen và hơn 90% di truyền AR. 57% là đột biến sai
nghĩa. Nghiên cứu năm 2020 của Tengsujaritkul trên 36 ca
được thực hiện WES tìm ra đột biến 18 ca với 20 biến thể, 6
biến thể novel, 8/20 biến thể sai nghĩa. Nghiên cứu năm 2020
của Massaad trên 286 trẻ, ưu thế là CID. 19,9% biểu hiện
109 biến chứng tự miễn, 57% biến chứng tự miễn 1 cơ quan,
30% 2 cơ quan. Biến chứng tự miễn thường gặp nhất là giảm
các dòng tế bào máu. Nghiên cứu của Esenboga năm 2021
trên 26 ca mắc SARS-CoV-2. 2 ca tử vong đều có biến chứng
5
1.6 CÁC NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM
Nghiên cứu năm 2011 của Lâm Thị Mỹ trên bệnh nhân
thiếu gammaglobulin máu tại BVNĐ1 ghi nhận 4 ca XLA.
Tuổi chẩn đoán là 3 tuổi; tuổi khởi phát nhiễm trùng 10
tháng. Nghiên cứu năm 2010 của Hoàng Anh Vũ trên 22 ca
phát hiện 13 ca đột biến BTK gồm 8 mất đoạn, 4 điểm và 1
đột biến chèn. Đột biến làm mất vùng chức năng quan trọng
của BTK. Nghiên cứu năm 2018 của Lương Thị Xuân Khánh
với 7 ca đột biến WASP, thang điểm 2 – 4, đáp ứng kém với
corticoid, có đáp ứng với IVIG. Nghiên cứu của Nguyễn
Ngọc Quỳnh Lê năm 2020 báo cáo GTBGTM thành công
trên ca SCID 5 tháng mang đột biến RAG2 dị hợp tử kép.
Tác giả này cũng báo cáo tại Hội nghị GTBGTM năm 2023
trên 20 ca mắc SGMDTP. Mẫu nghiên cứu gồm 8 ca SCID,
10 ca WAS, 1 ca CGD và 1 ca LAD. 10 ca ghép thuận hợp
hoàn toàn trong đó có 9 ca mọc mảnh ghép. 10 ca ghép nửa
thuận hợp, trong đó 6/10 ca thành công, 2 ca tử vong.
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca.
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhi được chẩn đoán xác định
SGMDTP bằng xét nghiệm gen đang theo dõi tại BVNĐ1.
Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tất cả bệnh nhi đã chẩn đoán xác
định SGMDTP từ 1/2013 – 6/2022 tại BVNĐ1; có đầy đủ
6
thông tin về lâm sàng, tiền căn, kết quả cận lâm sàng liên
quan, kết quả đột biến gen, điều trị và kết quả điều trị; được
cha/mẹ/ người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân quá 16 tuổi hoặc không có
đầy đủ thông tin về lâm sàng, kết quả cận lâm sàng, đột biến
gen, điều trị.
Thời gian và địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Nhi Đồng 1,
từ 03/2020 đến 06/2022
Cỡ mẫu: SGMDTP là bệnh hiếm nên lấy tất cả các ca đủ
tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. BVNĐ1 là tuyến cuối
của toàn miền Nam, tiếp nhận hầu hết các bệnh hiếm nên cỡ
mẫu dự kiến trong 9 năm ước lượng 60 ca.
Chương 3. KẾT QUẢ – BÀN LUẬN
Kết quả thu thập từ 80 bệnh nhân, có 2 nhóm không có ca
Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu chung
4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC TRONG
TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP
Phân nhóm nhiều nhất là thiếu hụt kháng thể khác của Lee
do cỡ mẫu khác nhau. Tuổi khởi phát 7,5 tháng; trễ hơn của
7
Tengsujaritkul. 57% khởi phát nhiễm trùng trước 1 tuổi. Tỷ
lệ này thấp rõ trong nhóm rối loạn điều hoà miễn dịch và
thiếu hụt kháng thể, nhấn mạnh vai trò 6 tháng đầu tiên
kháng thể từ mẹ qua giúp phòng ngừa tốt tác nhân nhiễm
trùng. 21,3% ca có tiền sử gia đình, nhưng không có ca nào
có cha mẹ kết hôn cận huyết, cao hơn của Wu, thấp hơn của
Gupta tại các quốc gia có tỷ lệ kết hôn cận huyết cao
M.bovis phân lập từ 1 ca MSMD thuộc nhóm thiếu hụt
YTNT/MDTN, mắc lao hạch và lao phổi lan tỏa sau chích
ngừa lao tương tự 2,3% của Lee. Việt Nam và Đài Loan đều
có chương trình chủng ngừa lao ngay sau sanh nhưng thiếu
chương trình tầm soát SGMDTP trong dân số nên nhiều ca
SGMD tiềm ẩn tiến triển lao sau chủng ngừa và cũng nên
được xem là cảnh báo cần tầm soát SGMDTP. 1 trường hợp
XLA nhóm thiếu hụt kháng thể được chẩn đoán và điều trị
dự phòng muộn sau 5 tuổi nên đã biến chứng dãn phế quản
nặng, giảm thính lực và tử vong sau viêm phổi nặng do
SARS-CoV-2. Báo cáo của Meyts ghi nhận các ca tử vong trải
dài nhiều độ tuổi và nhóm thiếu hụt kháng thể cũng có độ
nặng tương tự các nhóm khác chứng tỏ vai trò các thành phần
trong hệ thống miễn dịch có tác động qua lại. Cysticercose
thể não ở 1 ca XLA gây chèn ép hệ TKTW và 1 ca giảm
BCTT nặng nhiễm Sero Fasciola ở gan, gây áp xe đa ổ
chứng tỏ hệ miễn dịch phản ứng yếu ớt với ký sinh trùng.
8
Tủy đồ ghi nhận bất thường ở 43,8% số ca. Các ca giảm
BCTT nặng trong tủy ngừng phát triển tại giai đoạn tiền tủy
bào và là đặc trưng giúp chẩn đoán sớm nhóm giảm BCTT
bẩm sinh, tương tự báo cáo của Newburger. Giảm lympho
máu chỉ có trong nhóm CID, khiếm khuyết YTNT/ MDTN,
rối loạn điều hoà miễn dịch cho thấy đây là đặc điểm quan
trọng giúp nhận diện sớm nhóm SGMDTP nặng tương tự của
Kwan. Tỷ lệ không có tuyến ức cao trong nhóm CID (40%)
và CID-S (22,2%) là các nhóm SGMDTP nặng nên có thể
được xem là đặc điểm quan trọng cần tầm soát sớm
SGMDTP. Tương tự báo cáo của Collins có 50 tiểu bang của
Mỹ lấy đặc điểm không có tuyến ức là dấu hiệu đầu tiên để
tầm soát SCID sớm. Ghi nhận giảm cả lympho T_CD4+ và
T_CD8+ giúp chẩn đoán sớm SCID và GTBGTM kịp thời.
4.2 KIỂU ĐỘT BIẾN GEN TRONG TỪNG PHÂN
NHÓM SGMDTP
51,3% số ca phát hiện đột biến ban đầu bởi WES, rồi đến
Sanger. Trước 2017, tại Việt Nam, phân tích di truyền chủ
yếu giải trình tự Sanger cho 1 gen đã biết BTK hoặc WAS;
hoặc FISH trong hội chứng DiGeorge nên tỷ lệ phát hiện đột
biến còn thấp và chỉ tập trung trong 3 nhóm bệnh này. Từ
2017, WES bắt đầu phát triển, đến 2019 được ứng dụng rộng
rãi làm tăng rõ rệt số ca tìm thấy đột biến. Vì vậy, trong mẫu
nghiên cứu 80 ca của chúng tôi, khi trích lục hồ sơ từ tháng
9
1/2013 đến 3/2020 chỉ ghi nhận 31/82 hồ sơ có đột biến gen.
Còn lại 49/90 ca phát hiện đột biến sau thời gian này, gồm
ca mới và các ca trước đây chưa thực hiện phân tích gen hoặc
phân tích Sanger chưa tìm thấy đột biến. Điều này cho thấy
WES và CNVs là công cụ hữu ích giúp tăng khả năng phát
hiện đột biến. Các đột biến ở 32 gen, kiểu di truyền XL
chiếm 47,5%; khác của Al-Herz di truyền AR ưu thế do đây
là nước có tỷ lệ kết hôn cùng huyết thống cao. Trong nhóm
AR, các ca chỉ đột biến một allen với triệu chứng lâm sàng
điển hình gồm 3 ca FHL đột biến một allen gen UNC13D
hoặc STXBP2. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các
biến thể dị hợp tử cũng có thể gây ra FHL. Nghiên cứu của
Ahmari có 18% bệnh nhân FHL đột biến một allen. Đột biến
mới gần 19,3%, thấp hơn của Tengsujaritkul.
Bảng 3.1. Phân loại, tiên đoán “in silico” đột biến mới
Tiên đoán "in silico"
theo Mutation Taster/
SIFT//PROVEAN/DANN
BTK c.1382_1383dup G462MfsX23 frameshift exon 15 PVS1, PM2 Likely Pathogenic ND
CD40L c.156+2 T>A splicing intron 1 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic U/U/U/U
ADA c.867C>A N289K missense exon10 PP3, PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/P/P/U
TOP2B c.4516C>T P1506S missense exon 34 PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/U/U/U
WAS c.1148_1149insC P348fsX494 frameshift exon10 PVS1 Likely Pathogenic ND
WAS c.402_403insGAGGCC A134_Q135insEA in frame exon 4 PM1, PM4, PM2 Likely Pathogenic ND
WAS c.298_312del E100_Q104del in frame exon 3 PM1, PM4, PM2 Likely Pathogenic ND
WAS c.913C>T Q305X nonsense exon 9 PVS1, PM2 Likely Pathogenic U/U/U/U
WAS c.847G>A D283N missense exon 9 PM2, PP3 Uncertain Significance 4 pts U/U/P/U
WAS c.404A>C Q135P missense exon 4 PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/U/U/U
c.968_969insTAGGCT
CATTCATTTCTCT
AACAGCAGTAATA
SH2D1A c.1A> G M1V start loss exon 1 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic U/U/U/U
RAB27A c.244C>A T75K missense exon 5 PM5, PP3, PM2 Uncertain Significance 5 pts U/P/P/U
RAB27A c.377delC P126QfsX3 frameshift exon 6 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic ND
LRBA c.1933C >T R465X nonsense exon 15 PVS1, PP5, PM2 pathogenic U/U/U/U
LRBA c.949C > T R317X nonsense exon 8 PVS1, PP5, PM2 pathogenic U/U/U/U
AIRE c.473delT L158RfsX220 frameshift exon 4 PVS1, PM2 Likely Pathogenic ND
TCIRG1 c.238delC P81RfsX84 frameshift exon 4 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic ND
Gen
ND
Tiên đoán theo ACMG Phân loại ACMG ExonLoạiThay đổi AA
UNC13D W323CfsX15 frameshift exon 12 PVS1, PM2 Likely Pathogenic
Thay đổi DNA
10
Có 4 đột biến từ lúc nghiên cứu bắt đầu đang là đột biến
mới, nhưng đến giữa 2022 thì đã được công bố gây bệnh tại
Clinvar, cho thấy lượng biến thể mới phát hiện ngày càng
nhiều và nhanh chóng được chứng minh chức năng gây bệnh
giúp hoàn chỉnh dữ liệu di truyền học. Năm 2015,
ACMG/AMP công bố các tiêu chuẩn và hướng dẫn giải thích
các biến thể. như Mutation Taster, SIFT, PROVEAN hay
DANN giúp đánh giá phân loại biến thể. 18 biến thể mới đều
được phân loại gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh ngoại
trừ 5 biến thể phân loại không chắc chắn lên đến 4/6 hoặc
5/6 điểm có khả năng gây bệnh. Các công cụ. Ngoại trừ 3
biến thể đã được chúng tôi báo cáo và các đột biến dịch
khung đọc không tiên đoán “in silico” được thì 10 biến thể
còn lại đều có tiên đoán gây bệnh hoặc không chắc chắn
điểm cao. 2 biến thể mới gen LRBA: c.1933C>T (p.R645X)
và c.949C>T (p.R317X) được chúng tôi báo cáo năm 2020
gây CVID kèm nhiều biến chứng tự miễn và xác định gây
bệnh theo ACMG là PVS1, PM2, PM3, PP3. Đột biến mới
còn lại c.156+2T>A (IVS1+2T>A), thuộc vùng nối trên gen
CD40L được chúng tôi báo cáo cùng 2 biến thể đã biết năm
2022. Đột biến này thuộc intron 1, gần nhiều đột biến đặc
trưng (c.154A>T, c.156+1G>T). Một đột biến ở cùng vị trí,
c.156+2T>C đã được báo cáo. Phân tích Western blot chiết
11
xuất tế bào T_CD4+ đã hoạt hóa cho thấy không mất biểu
hiện CD40L hòa tan ở tất cả các bệnh nhân.
Bảng 3.2. Đặc điểm đột biến nhóm thiếu hụt kháng thể
Trong 20 ca thiếu hụt kháng thể, 16 ca đột biến BTK, trải
dài từ exon 2 đến exon cuối (Bảng 3.2), chủ yếu miền TK,
khác của Abolhassani chủ yếu miền TH nhưng đều chưa thấy
liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Một bé gái có đặc điểm
của nhóm mất gammaglobulin gồm viêm phổi tái phát, giảm
tất cả các loại Ig, không có tế bào B nhưng không mang đột
biến theo IUIS2017. Nhưng khi cập nhật theo IUIS2019
thêm hơn 100 gen và tìm thấy đột biến TOP2B gây hội chứng
BILU. Việc cập nhật hội chứng hay gen mới gây bệnh, tái
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
Mất gammglobulin liên kết X BTK XL 1 c,862C>T R288W
1 c,1350_1631del282 N451fsX566
1 c,1061C>T T354I
1 c,1205T>C L402P
1 c,92_768del del exon 2-8
1 c,1567_1631del A523fsX527
1 c,1027C>T Q343X
1 c,393-1124del del exon 6-13
1 c,1855C>A P619T
1 c,763C>T R255X
1 c,1745C>A A582D
1 c,1608_1609insA V537fsX3
1 c, 1898G>T C633F
1 c,1489C>T Q497X
1 c,1921 C>T R641C
1 c,1382_1383dup **G462MfsX23
Hội chứng BILU TOP2B AD 1 c,4516C>T **P1506S
Thiếu hụt NFKB1 NFKB1 AD 2 c,406G>A G136S
Thiếu hụt NFKB2 NFKB2 AD 1 c,2557C>T R853X
12
phân tích các ca không thấy đột biến trước đó rất cần thiết. 1
ca là bé nhiễm trùng hô hấp tái phát, agammaglobulin và tế
bào B bằng 0, nhưng khi phân tích Sanger không phát hiện
đột biến; khi phân tích WES ghi nhận đột biến gen NFKB2
có cùng biểu hiện lâm sàng và miễn dịch. 1 ca mang khởi
phát nhiễm trùng sau 2 tuổi, giảm IgG và IgA, IgM bình
thường nên được chẩn đoán CVID chỉ cần dùng IVIG, không
cần GTBGTM. Khi phân tích gen phát hiện đột biến CD40L
gây triệu chứng ban đầu tương tự CVID nhưng thuộc phân
nhóm CID cần được GTBGTM sớm để tránh nguy cơ tử
vong sớm và nhiều biến chứng tự miễn và ác tính.
Trong nhóm CID, đột biến gen CD40L nằm rải rác nhưng
exon 5 là phổ biến nhất. Đột biến p.T254M và p.R11* được
báo cáo “nhẹ hơn” và “khởi phát muộn” hơn. Trong nghiên
cứu có 3 ca đột biến gen này (Bảng 3.3), có độ nặng và khởi
phát bệnh khác nhau nhưng ca đột biến trên exon 5 khởi phát
sớm hơn. Đột biến CARD11 gây ra 3 kiểu hình rối loạn miễn
dịch khác nhau: thiếu CARD11 di truyền lặn tương tự SCID;
tăng sinh tế bào B kèm giảm tế bào T và NF-κB (hội chứng
BENTA); hội chứng Dominant-negative LoF CARD11. 1 bé
trai đột biến dị hợp tử kép gen CARD11 gây hội chứng
CARD11 di truyền lặn, kiểm tra Sanger xác định cha mẹ là
người mang gen. SCID do đột biến gây ngừng biệt hoá tế
bào T, ảnh hưởng B và NK, gây tử vong sớm do nhiễm trùng
13
nặng. Phân nhóm SCID có thể dựa vào sự hiện diện hay vắng
mặt lympho B và NK mà tách thành 4 nhóm T-B-NK-, T-B-
NK+, T-B-NK+ và T-B+NK-. 6 ca SCID trong nghiên cứu
biểu hiện 3 kiểu hình, phù hợp gen đột biến liên quan trong
từng phân nhóm tương ứng SCID T-B-NK-(ADA), T-B-
NK+(RAG1) và T-B+NK-(IL2RG, JAK3).
Bảng 3.3. Đặc điểm đột biến trong nhóm CID (n = 10)
Nhóm CID-S có 10 ca đột biến WAS (Bảng 3.4). Ca tử vong
mang đột biến sai nghĩa, khác của Liu ghi nhận sai nghĩa tiên
lượng tốt. 2 ca đột biến del(11)(qter) gây hội chứng
Jacobsen, phát hiện bằng CNVs. Đây là bệnh mới cập nhật
trong IUIS2019 gây chồng sọ sau sinh, đầu nhỏ, chậm phát
triển tâm vận, tuỷ giảm sản. Nhiễm trùng sớm chủ yếu do
giảm BCTT và lympho. 1 bé gái mang đột biến dị hợp tử
CARD11 bị chàm nặng, nhiễm vi-rút và vi khuẩn gây viêm
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
Thiếu hụt CD40
ligand
CD40L XL 1 **c,156+2 T>A (splicing)
1 c,654C>A C218X
1 c,433_435del Y146del
Thiếu hụt CARD11
(AR CARD11 def ) CARD11 AR 1 c,1601C>A / c,1600G>A A534D / A534T
SCID T-B-NK- ADA AR 1 c,532delG (homozygous) V178X
1 c,C466T/ c,C867A R156C / **N289K
SCID T-B+NK- IL2RG XL 1 c,454+1G>A (splicing)
1 c,930G>A W310X
SCID T-B+NK- JAK3 AR 1 c,1763A>C(homozygous) H588P
SCID T-B-NK+ RAG1 AR 1 c,2521C>T /c,1181G>A R841W/R394Q
14
phổi nặng, tăng sinh lympho trong hội chứng Dominant-
negative LoF CARD11 - 1 trong 3 kiểu hình rối loạn miễn
dịch của CARD11. Kết quả làm sáng tỏ phổ kiểu hình liên
quan CARD11 và nhấn mạnh sự cần thiết của các nghiên cứu
chức năng để chứng minh gen phù hợp kiểu hình lâm sàng.
Bảng 3.4. Đặc điểm đột biến nhóm CID-S (n = 18)
15 ca rối loạn điều hòa miễn dịch gồm, đột biến UNC13D
chiếm ưu thế (Bảng 3.5), tương tự của Chen. Có 2 ca đồng
hợp tử mặc dù bố mẹ không kết hôn cận huyết. Biến thể mới
p.W323CfsX15 có ở 2 ca không có quan hệ huyết thống.
Nghiên cứu của Yoon cho thấy 83% gen UNC13D là vùng
nối, biến thể c.2831-13G>A trùng với ca của chúng tôi. Kết
quả này góp phần xây dựng thư viện đột biến đặc trưng cho
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
Hội chứng DiGeorge 22q11DS AD 4 22q11,2del
Hội chứng Jacobsen del(11)(qter) AD 1 del11q23,1
1 del11q24,2-q24,3
Hội chứng tăng IgE STAT3 AR 1 c,172C>T; c,1025G>A H58Y; G342D
Thiếu hụt CARD11
(LoF; AD) CARD11 AD 1 c,1600_1601delinsAA A534N
Hội chứng Wiskott
Aldrich
WAS XL 1 c,91G>A E31K
1 c,134C>T T45M
1 c,1157delC P368fsX444
1 c,1148_1149insC **P348fsX494
1 c,402_403insGAGGCC **A134_Q135insEA
1 c,298_312del **E100_Q104del
1 c,913C>T **Q305X
1 c,847G>A **D283N
1 c,631C>T R211X
1 c,404A>C **Q135P
15
dân số. Đột biến LRBA lần đầu báo cáo thuộc nhóm thiếu hụt
kháng thể nhưng đến 2017 được chứng minh liên quan đến
nhiều biến chứng tự miễn nên xếp vào nhóm rối loạn điều
hoà miễn dịch. Ca duy nhất đột biến STXBP2 c.1A>G:M1V
là đột biến điểm bắt đầu, ngăn không cho sử dụng vị trí dịch
mã bắt đầu nên gây mất hoàn toàn chức năng của gen.
Bảng 3.5. Đặc điểm đột biến nhóm RL điều hoà MD
Trong nhóm khiếm khuyết SL/CN thực bào (Bảng 3.6).
Nhóm giảm BCTT bẩm sinh gồm giảm BCTT nặng (SCN)
và giảm chu kỳ (CN) cùng xuất phát từ đột biến ELANE
nhưng nhóm CN có xu hướng đột biến nằm ở exon 2, 3 và
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
HC FHL loại 3 UNC13D AR 1 c,3151G>A G1051R
1 c,2831-13G>A (homozygous)
1
c,968_969insTAGGCTCATTCAT
TTCTCTAACAGCAGTAATA
(homozygous)
**W323CfsX15
1
c,968_969insTAGGC
TCATTCATTTCTCTAA
CAGCAGTAATA / c,3151G>A
**W323CfsX15 / G1051R
1 c,755_756dup/ c,1283T>G L253TfsX76/ L428R
HC FHL loại 5 STXBP2 AR 1 c,1463C>T P488L
1 c,1430C>T P477L
1 c,58C>T / c,37+5G>A R20W
HC tăng sinh
lympho liên kết X
SH2D1A XL 1 c,1A> G **M1V
1 c,163C>T R55X
HC Chediak
Higashi LYST AR 1 c,9449del / del exon 23-53 N3150TfsX35
HC Griscelli loại 2 RAB27A1 AR 1 c,244C>A / c,377delC **T75K / **P126QfsX3
Thiếu hụt LRBA LRBA AR 1 c,7049G>T / c,2259-82T>C S2350I
1 c,1933C >T / c,949C > T **R465X / **R317X
APECED (APS-1) AIRE AR 1 c,769C>T / c,473delT R257X/**L158RfsX220
16
4, trong khi nhóm SCN trải dài toàn bộ 5 exon. 3 ca đột biến
ELANE trong nghiên cứu có 2 ca CN đều nằm trên exon 2,
trong khi ca SCN mang đột biến trên exon 5.
Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến nhóm bất thường SL/CN
thực bào ( n=7)
Trong nhóm khiếm khuyết YTNT/MDTN, 1 ca đột biến
NBAS gây suy gan cấp do thiếu NBAS (Bảng 3.7), là gen
mới gây bất thường hệ lưới dẫn đến giảm lympho tương tự
SCID kèm suy gan cấp, khởi phát sớm ở trẻ nhỏ trong báo
cáo của Haack. Phát hiện góp phần tìm ra nguyên nhân của
một nhóm suy gan cấp trước đây được xem là vô căn, và có
thể điều trị nếu được GTBGTM kịp thời. 2/3 ca mang đột
biến TCIRG1 gây bệnh xương đá là anh em ruột cách nhau
4 tuổi, được chẩn đoán cùng thời điểm, cho thấy việc chẩn
đoán muộn gây khó khăn trong tư vấn di truyền nên khó có
thể chủ động sàng lọc phôi trước sanh.
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
Giảm bạch cầu trung
tính bẩm sinh nặng
ELANE XL 1 c,640G>A G214R
1 c,215T>G V72G
1 c,176T>G L59R
Hội chứng Shwachman
Diamond
SBDS AR 1
c,184A>T /
c,297_300delAAGA
K62X /
E99DfsX21
LAD1 ITGB2 AR 1 c,1030G>T/c,59-1G>A(splicing) E344X
CGD CYBB XL 1 c,1390C>T Q464X
1 c,75del F26LfsX35
17
Bảng 3.7. Đặc điểm đột biến trong nhóm SGMD do
khiếm khuyết YTNT/MDTN ( n=6)
Nhóm tự viêm gồm 3 ca cùng mang biến thể E148Q gen
MEFV gây sốt Địa Trung Hải. Gen MEFV có kiểu di truyền
AR nhưng gần đây có thêm kiểu AD. Nghiên cứu của
Gershoni thấy biến thể M694I biểu hiện lâm sàng nặng hơn,
thời gian sốt lại kéo dài hơn nhưng đáp ứng với colchicine
tốt hơn E148Q. Cả 3 ca đều có đặc điểm không điển hình là
sốt chu kỳ dài hơn 72 giờ và 2 ca cần điều trị thử colchicine
có đáp ứng trước khi chẩn đoán lâm sàng, và phân tích gen
chẩn đoán xác định sau. Chỉ 1 ca đột biến đồng hợp đáp ứng
tốt với colchicine liều chuẩn, 2 ca dị hợp tử chỉ đáp ứng với
liều cao. Kết quả này cần nghiên cứu sâu hơn về chức năng
giúp hiểu rõ hơn về mối liên quan giữa kiểu gen và biểu hiện
lâm sàng, tiên lượng đáp ứng điều trị trên nhóm FMF tại Việt
Nam nói riêng và Châu Á nói chung. Nhóm thiếu hụt bổ thể
1 ca đột biến c.346C>T (p.R116X) gen C9 đã báo cáo gây
PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN
Suy gan cấp do thiếu NBAS NBAS AR 1 c,586C>T/ c,6859G>T Q196X/D2287Y
Xương đá TCIRG1 AR 1 c,238delC/c,1305+2T>C **P81RfsX84
2 c,242del (homozygous) P81RfsX85
CMC STAT1 AD 1 c,C1154C>T T385M
MSMD IL12RB1 AR 1 c,632G>C R211P
18
thiếu hụt C9 di truyền AR. Trên ca này chỉ xác định được 1
đột biến dị hợp bằng WES. Bệnh nhi có nhiễm trùng tái phát
vi khuẩn có vỏ bao, giảm C3, C4 kéo dài. Để tìm biến thể
còn lại, cần kiểm tra thêm bằng CNVs hoặc WGS để tăng
khả năng phát hiện.
4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ THỜI GIAN SỐNG
TRONG TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP
GCSF được dùng trong 7,7% số ca, cao hơn nghiên cứu của
Lee.Điều trị dự phòng IVIG cho 21,3% số ca, thấp hơn của
Lee. 50% số ca có chỉ định GTBGTM. Kết quả cho thấy sự
tương đồng về khả năng điều trị với các nước trong khu vực
ngoại trừ khả năng GTBGTM cho bệnh nhi SGMDTP chỉ
mới thực hiện tại miền Bắc Việt Nam 7 năm gần đây và cho
nhiều kết quả khả quan.Tỷ lệ tử vong 26,3%, tương đương
của Al-Herz, cao hơn của Lee. Trong đó, nhóm CID chiếm
tỷ lệ cao nhất ở tất cả các nghiên cứu. Tỷ lệ còn cao trong
nhóm thiếu hụt kháng thể. Trong nhóm này, liệu pháp điều
trị Ig có hiệu quả cao trên 80%. Nên khi liệu pháp chưa được
áp dụng rộng rãi thì tỷ lệ tử vong sẽ còn cao, tương tự trong
báo cáo của Wu, cũng như Viêt Nam trước năm 2017. Sau
khoảng thời gian này, khi liệu pháp Ig đã được ứng dụng
rộng rãi trong điều trị phòng ngừa, chỉ có 1 bệnh nhân của
nhóm thiếu hụt kháng thể tử vong do suy hô hấp nặng sau
khi mắc SAR-CoV2 trên nền dãn phế quản nặng.
19
Dãn phế quản chiếm 21,3%, cao hơn của Lee. Điểm chung
các ca dãn phế quản đều chẩn đoán muộn nên chưa được
điều trị phù hợp dẫn đến nhiễm trùng hô hấp nặng và tái phát
nhiều lần. Giảm thính lực chiếm 5%, thấp hơn báo cáo của
Shabestari. Giảm thính lực có tỷ lệ cao ở bệnh nhân
SGMDTP nên cần lưu ý tầm soát để can thiệp kịp thời. Nguy
cơ tiến triển lymphoma cao gấp 10 lần ở nam giới bị
SGMDTP và gấp 8,34 lần ở nữ giới so. Trong nghiên cứu
của chúng tôi, có 1 trường hợp Chediak Higashi thuộc nhóm
rối loạn điều hòa miễn dịch, tiến triển HLH kết hợp EBV, sau
1 năm thì tiến triển lymphoma, nhấn mạnh nguy cơ cao tiến
triển lymphoma trong nhóm SGMDTP, đặc biệt ở nam giới.
25 ca tiến triển bệnh tự miễn với 32 biến cố tự miễn, cao hơn
của Massaad. Nhóm cơ quan biểu hiện tự miễn nhiều nhất là
giảm tế bào máu. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Massad
không có các trường hợp có viêm khớp dạng thấp như của
chúng tôi. Đây là một trong những biến chứng chiếm tỷ lệ
cao SGMDTP, tương tự của Fischer. Nhóm nghiên cứu cũng
đã lần đầu báo cáo biến chứng hội chứng kháng phospholipid
trên bệnh nhân CID-S mang đột biến CD40L. Biến chứng
này trước đây chưa từng báo cáo trên bệnh nhân SGMDTP,
góp phần mở rộng sự hiểu biết phổ tự miễn trên bệnh nhân
SGMDTP. Giảm tế bào máu tự miễn là biểu hiện tự miễn
phổ biến nhất ở bệnh nhân SGMDTP và có thể là triệu chứng
20
điển hình đầu tiên. Phân tích liên quan giữa thời gian chẩn
đoán với yếu tố tiền sử gia đình chưa khác biệt có ý nghĩa
thống kê, tương tự của Al-Herz cho thấy vấn đề tư vấn di
truyền chưa được chú trọng nên các ca đã có tiền sử gia đình
nhưng vẫn chưa được chẩn đoán sớm.
Đặc điểm nhóm tử vong
Yếu tố tiên đoán tử vong là nhiễm nấm tạng và nấm miệng,
khác của Al-Herz là kết hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết,
phân nhóm CID hay rối loạn điều hoà miễn dịch, bất thường
SL/CN thực bào và nhiễm trùn