Tóm tắt Luận án Đặc điểm lâm sàng, sinh học và đột biến gen trên bệnh nhi suy giảm miễn dịch Tiên phát

vực SGMDTP đã phát triển vượt bậc. Danh mục IUIS2019 với 10 nhóm hiện được sử dụng rộng rãi tham khảo trong lâm sàng và nghiên cứu. 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG SGMDTP Đa số bệnh nhân SGMDTP bị nhiễm trùng từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Nhóm SCID có thể mắc nhiễm trùng cơ hội dẫn đến biến chứng hoặc tử vong. Các rối loạn tự miễn và tự viêm thường gặp ở một số phân loại SGMDTP. Các rối loạn huyết học cũng thường thấy. Bệnh nhân SGMDTP có tỷ lệ lưu hành cao và/ hoặc phổ rộng của các khối u ác tính. 1.3 CẬN LÂM SÀNG CHẨN ĐOÁN SGMDTP Định lượng IgG, IgA, IgM, IgE xác định tình trạng giảm gammaglobulin máu. Định lượng lympho T có thể phản ánh khả năng miễn dịch tế bào. Số lượng và sự biệt hoá bạch Text 3 cầu giúp đánh giá các rối loạn thực bào. Chức năng thực bào có thể được đánh giá bằng xét nghiệm NBT hoặc DHR123. Bổ thể được đánh giá bằng cách đo số lượng hoặc chức năng các protein bổ thể. Chẩn đoán di truyền giúp bác sỹ điều trị tư vấn cho bệnh nhân và gia đình rõ ràng hơn về nguồn gốc của bệnh, nguy cơ và tiên lượng bệnh cụ thể. Phân tích đơn gen hay bảng gen, WGS hoặc WES, phân tích micoarray giải trình tự CNVs có những ưu khuyết điểm riêng. 1.4 ĐIỀU TRỊ SGMDTP VÀ TIÊN LƯỢNG Điều trị SGMDTP gồm ngăn ngừa và kiểm soát nhiễm trùng tái phát, tăng cường khả năng miễn dịch, điều trị nguyên nhân cơ bản của khiếm khuyết miễn dịch. Bệnh lý liên quan đến SGMDTP như tự miễn hoặc ác tính cũng cần được quản lý. Liệu pháp thay thế Ig rất quan trọng. GTBGTM là lựa chọn để chữa khỏi một số loại SGMD đe dọa tính mạng như SCID. Tiên lượng tùy thuộc căn nguyên của từng rối loạn. Trẻ sơ sinh SCID sẽ chết trong 2 năm đầu đời nếu không GTBGTM hoặc liệu pháp gen. 1.5 CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI Nghiên cứu của Lee năm 2011 trên 215 ca ở Đài Loan ưu thế là CID-S, 74% khởi phát trước 3 tuổi. Nghiên cứu năm 2012 của Al-Herz trên 176 ca có 48 ca tử vong. Nguyên nhân tử vong chính là nhiễm trùng huyết. Tỷ lệ sống thêm 2 và 4 năm là 76 và 73%. Yếu tố tiên lượng tử vong là cha mẹ kết 4 hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết. Nghiên cứu của Shabestari năm 2015 gồm 32 nam và 18 nữ, ghi nhận 13 ca bất thường thính lực. Nghiên cứu của Paul năm 2017 trên 3844 ca cho thấy nguy cơ lymphoma cao gấp 10 lần ở nam và 8,34 lần ở nữ giới mắc SGMDTP. Nghiên cứu của Wu trên 112 trẻ Trung Quốc, nhiều nhất là SCID. 60,7% số ca khởi phát trước 6 tháng. 17,8% có tiền sử gia đình. Tác dụng ngoại ý sau khi chích ngừa lao là 20,5%. 47 bệnh nhân được GTBGTM và tỷ lệ sống thêm 2 năm là 78,7%. Tỷ lệ tử vong 38,4%. Nguyên nhân tử vong chính là suy hô hấp, biến chứng sau ghép. Nghiên cứu năm 2019 của Al-Herz trên 264 ca, 86% nhiễm trùng trước 5 tuổi. Tỷ lệ kết hôn cận huyết 81%. Xét nghiệm gen cho 78% ca và 70% tìm ra đột biến. Phương pháp ban đầu tìm ra đột biến là Fish, Sanger, WES, WGS lần lượt 30, 99, 44 và 11/184. Đột biến được xác định ở 46 gen và hơn 90% di truyền AR. 57% là đột biến sai nghĩa. Nghiên cứu năm 2020 của Tengsujaritkul trên 36 ca được thực hiện WES tìm ra đột biến 18 ca với 20 biến thể, 6 biến thể novel, 8/20 biến thể sai nghĩa. Nghiên cứu năm 2020 của Massaad trên 286 trẻ, ưu thế là CID. 19,9% biểu hiện 109 biến chứng tự miễn, 57% biến chứng tự miễn 1 cơ quan, 30% 2 cơ quan. Biến chứng tự miễn thường gặp nhất là giảm các dòng tế bào máu. Nghiên cứu của Esenboga năm 2021 trên 26 ca mắc SARS-CoV-2. 2 ca tử vong đều có biến chứng 5 1.6 CÁC NGHIÊN CỨU TẠI VIỆT NAM Nghiên cứu năm 2011 của Lâm Thị Mỹ trên bệnh nhân thiếu gammaglobulin máu tại BVNĐ1 ghi nhận 4 ca XLA. Tuổi chẩn đoán là 3 tuổi; tuổi khởi phát nhiễm trùng 10 tháng. Nghiên cứu năm 2010 của Hoàng Anh Vũ trên 22 ca phát hiện 13 ca đột biến BTK gồm 8 mất đoạn, 4 điểm và 1 đột biến chèn. Đột biến làm mất vùng chức năng quan trọng của BTK. Nghiên cứu năm 2018 của Lương Thị Xuân Khánh với 7 ca đột biến WASP, thang điểm 2 – 4, đáp ứng kém với corticoid, có đáp ứng với IVIG. Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quỳnh Lê năm 2020 báo cáo GTBGTM thành công trên ca SCID 5 tháng mang đột biến RAG2 dị hợp tử kép. Tác giả này cũng báo cáo tại Hội nghị GTBGTM năm 2023 trên 20 ca mắc SGMDTP. Mẫu nghiên cứu gồm 8 ca SCID, 10 ca WAS, 1 ca CGD và 1 ca LAD. 10 ca ghép thuận hợp hoàn toàn trong đó có 9 ca mọc mảnh ghép. 10 ca ghép nửa thuận hợp, trong đó 6/10 ca thành công, 2 ca tử vong. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhi được chẩn đoán xác định SGMDTP bằng xét nghiệm gen đang theo dõi tại BVNĐ1. Tiêu chuẩn chọn mẫu: Tất cả bệnh nhi đã chẩn đoán xác định SGMDTP từ 1/2013 – 6/2022 tại BVNĐ1; có đầy đủ 6 thông tin về lâm sàng, tiền căn, kết quả cận lâm sàng liên quan, kết quả đột biến gen, điều trị và kết quả điều trị; được cha/mẹ/ người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân quá 16 tuổi hoặc không có đầy đủ thông tin về lâm sàng, kết quả cận lâm sàng, đột biến gen, điều trị. Thời gian và địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Nhi Đồng 1, từ 03/2020 đến 06/2022 Cỡ mẫu: SGMDTP là bệnh hiếm nên lấy tất cả các ca đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. BVNĐ1 là tuyến cuối của toàn miền Nam, tiếp nhận hầu hết các bệnh hiếm nên cỡ mẫu dự kiến trong 9 năm ước lượng 60 ca. Chương 3. KẾT QUẢ – BÀN LUẬN Kết quả thu thập từ 80 bệnh nhân, có 2 nhóm không có ca Sơ đồ 3.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu chung 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC TRONG TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP Phân nhóm nhiều nhất là thiếu hụt kháng thể khác của Lee do cỡ mẫu khác nhau. Tuổi khởi phát 7,5 tháng; trễ hơn của 7 Tengsujaritkul. 57% khởi phát nhiễm trùng trước 1 tuổi. Tỷ lệ này thấp rõ trong nhóm rối loạn điều hoà miễn dịch và thiếu hụt kháng thể, nhấn mạnh vai trò 6 tháng đầu tiên kháng thể từ mẹ qua giúp phòng ngừa tốt tác nhân nhiễm trùng. 21,3% ca có tiền sử gia đình, nhưng không có ca nào có cha mẹ kết hôn cận huyết, cao hơn của Wu, thấp hơn của Gupta tại các quốc gia có tỷ lệ kết hôn cận huyết cao M.bovis phân lập từ 1 ca MSMD thuộc nhóm thiếu hụt YTNT/MDTN, mắc lao hạch và lao phổi lan tỏa sau chích ngừa lao tương tự 2,3% của Lee. Việt Nam và Đài Loan đều có chương trình chủng ngừa lao ngay sau sanh nhưng thiếu chương trình tầm soát SGMDTP trong dân số nên nhiều ca SGMD tiềm ẩn tiến triển lao sau chủng ngừa và cũng nên được xem là cảnh báo cần tầm soát SGMDTP. 1 trường hợp XLA nhóm thiếu hụt kháng thể được chẩn đoán và điều trị dự phòng muộn sau 5 tuổi nên đã biến chứng dãn phế quản nặng, giảm thính lực và tử vong sau viêm phổi nặng do SARS-CoV-2. Báo cáo của Meyts ghi nhận các ca tử vong trải dài nhiều độ tuổi và nhóm thiếu hụt kháng thể cũng có độ nặng tương tự các nhóm khác chứng tỏ vai trò các thành phần trong hệ thống miễn dịch có tác động qua lại. Cysticercose thể não ở 1 ca XLA gây chèn ép hệ TKTW và 1 ca giảm BCTT nặng nhiễm Sero Fasciola ở gan, gây áp xe đa ổ chứng tỏ hệ miễn dịch phản ứng yếu ớt với ký sinh trùng. 8 Tủy đồ ghi nhận bất thường ở 43,8% số ca. Các ca giảm BCTT nặng trong tủy ngừng phát triển tại giai đoạn tiền tủy bào và là đặc trưng giúp chẩn đoán sớm nhóm giảm BCTT bẩm sinh, tương tự báo cáo của Newburger. Giảm lympho máu chỉ có trong nhóm CID, khiếm khuyết YTNT/ MDTN, rối loạn điều hoà miễn dịch cho thấy đây là đặc điểm quan trọng giúp nhận diện sớm nhóm SGMDTP nặng tương tự của Kwan. Tỷ lệ không có tuyến ức cao trong nhóm CID (40%) và CID-S (22,2%) là các nhóm SGMDTP nặng nên có thể được xem là đặc điểm quan trọng cần tầm soát sớm SGMDTP. Tương tự báo cáo của Collins có 50 tiểu bang của Mỹ lấy đặc điểm không có tuyến ức là dấu hiệu đầu tiên để tầm soát SCID sớm. Ghi nhận giảm cả lympho T_CD4+ và T_CD8+ giúp chẩn đoán sớm SCID và GTBGTM kịp thời. 4.2 KIỂU ĐỘT BIẾN GEN TRONG TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP 51,3% số ca phát hiện đột biến ban đầu bởi WES, rồi đến Sanger. Trước 2017, tại Việt Nam, phân tích di truyền chủ yếu giải trình tự Sanger cho 1 gen đã biết BTK hoặc WAS; hoặc FISH trong hội chứng DiGeorge nên tỷ lệ phát hiện đột biến còn thấp và chỉ tập trung trong 3 nhóm bệnh này. Từ 2017, WES bắt đầu phát triển, đến 2019 được ứng dụng rộng rãi làm tăng rõ rệt số ca tìm thấy đột biến. Vì vậy, trong mẫu nghiên cứu 80 ca của chúng tôi, khi trích lục hồ sơ từ tháng 9 1/2013 đến 3/2020 chỉ ghi nhận 31/82 hồ sơ có đột biến gen. Còn lại 49/90 ca phát hiện đột biến sau thời gian này, gồm ca mới và các ca trước đây chưa thực hiện phân tích gen hoặc phân tích Sanger chưa tìm thấy đột biến. Điều này cho thấy WES và CNVs là công cụ hữu ích giúp tăng khả năng phát hiện đột biến. Các đột biến ở 32 gen, kiểu di truyền XL chiếm 47,5%; khác của Al-Herz di truyền AR ưu thế do đây là nước có tỷ lệ kết hôn cùng huyết thống cao. Trong nhóm AR, các ca chỉ đột biến một allen với triệu chứng lâm sàng điển hình gồm 3 ca FHL đột biến một allen gen UNC13D hoặc STXBP2. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các biến thể dị hợp tử cũng có thể gây ra FHL. Nghiên cứu của Ahmari có 18% bệnh nhân FHL đột biến một allen. Đột biến mới gần 19,3%, thấp hơn của Tengsujaritkul. Bảng 3.1. Phân loại, tiên đoán “in silico” đột biến mới Tiên đoán "in silico" theo Mutation Taster/ SIFT//PROVEAN/DANN BTK c.1382_1383dup G462MfsX23 frameshift exon 15 PVS1, PM2 Likely Pathogenic ND CD40L c.156+2 T>A splicing intron 1 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic U/U/U/U ADA c.867C>A N289K missense exon10 PP3, PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/P/P/U TOP2B c.4516C>T P1506S missense exon 34 PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/U/U/U WAS c.1148_1149insC P348fsX494 frameshift exon10 PVS1 Likely Pathogenic ND WAS c.402_403insGAGGCC A134_Q135insEA in frame exon 4 PM1, PM4, PM2 Likely Pathogenic ND WAS c.298_312del E100_Q104del in frame exon 3 PM1, PM4, PM2 Likely Pathogenic ND WAS c.913C>T Q305X nonsense exon 9 PVS1, PM2 Likely Pathogenic U/U/U/U WAS c.847G>A D283N missense exon 9 PM2, PP3 Uncertain Significance 4 pts U/U/P/U WAS c.404A>C Q135P missense exon 4 PM1, PM2 Uncertain Significance 4 pts U/U/U/U c.968_969insTAGGCT CATTCATTTCTCT AACAGCAGTAATA SH2D1A c.1A> G M1V start loss exon 1 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic U/U/U/U RAB27A c.244C>A T75K missense exon 5 PM5, PP3, PM2 Uncertain Significance 5 pts U/P/P/U RAB27A c.377delC P126QfsX3 frameshift exon 6 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic ND LRBA c.1933C >T R465X nonsense exon 15 PVS1, PP5, PM2 pathogenic U/U/U/U LRBA c.949C > T R317X nonsense exon 8 PVS1, PP5, PM2 pathogenic U/U/U/U AIRE c.473delT L158RfsX220 frameshift exon 4 PVS1, PM2 Likely Pathogenic ND TCIRG1 c.238delC P81RfsX84 frameshift exon 4 PVS1, PP5, PM2 Pathogenic ND Gen ND Tiên đoán theo ACMG Phân loại ACMG ExonLoạiThay đổi AA UNC13D W323CfsX15 frameshift exon 12 PVS1, PM2 Likely Pathogenic Thay đổi DNA 10 Có 4 đột biến từ lúc nghiên cứu bắt đầu đang là đột biến mới, nhưng đến giữa 2022 thì đã được công bố gây bệnh tại Clinvar, cho thấy lượng biến thể mới phát hiện ngày càng nhiều và nhanh chóng được chứng minh chức năng gây bệnh giúp hoàn chỉnh dữ liệu di truyền học. Năm 2015, ACMG/AMP công bố các tiêu chuẩn và hướng dẫn giải thích các biến thể. như Mutation Taster, SIFT, PROVEAN hay DANN giúp đánh giá phân loại biến thể. 18 biến thể mới đều được phân loại gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh ngoại trừ 5 biến thể phân loại không chắc chắn lên đến 4/6 hoặc 5/6 điểm có khả năng gây bệnh. Các công cụ. Ngoại trừ 3 biến thể đã được chúng tôi báo cáo và các đột biến dịch khung đọc không tiên đoán “in silico” được thì 10 biến thể còn lại đều có tiên đoán gây bệnh hoặc không chắc chắn điểm cao. 2 biến thể mới gen LRBA: c.1933C>T (p.R645X) và c.949C>T (p.R317X) được chúng tôi báo cáo năm 2020 gây CVID kèm nhiều biến chứng tự miễn và xác định gây bệnh theo ACMG là PVS1, PM2, PM3, PP3. Đột biến mới còn lại c.156+2T>A (IVS1+2T>A), thuộc vùng nối trên gen CD40L được chúng tôi báo cáo cùng 2 biến thể đã biết năm 2022. Đột biến này thuộc intron 1, gần nhiều đột biến đặc trưng (c.154A>T, c.156+1G>T). Một đột biến ở cùng vị trí, c.156+2T>C đã được báo cáo. Phân tích Western blot chiết 11 xuất tế bào T_CD4+ đã hoạt hóa cho thấy không mất biểu hiện CD40L hòa tan ở tất cả các bệnh nhân. Bảng 3.2. Đặc điểm đột biến nhóm thiếu hụt kháng thể Trong 20 ca thiếu hụt kháng thể, 16 ca đột biến BTK, trải dài từ exon 2 đến exon cuối (Bảng 3.2), chủ yếu miền TK, khác của Abolhassani chủ yếu miền TH nhưng đều chưa thấy liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Một bé gái có đặc điểm của nhóm mất gammaglobulin gồm viêm phổi tái phát, giảm tất cả các loại Ig, không có tế bào B nhưng không mang đột biến theo IUIS2017. Nhưng khi cập nhật theo IUIS2019 thêm hơn 100 gen và tìm thấy đột biến TOP2B gây hội chứng BILU. Việc cập nhật hội chứng hay gen mới gây bệnh, tái PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN Mất gammglobulin liên kết X BTK XL 1 c,862C>T R288W 1 c,1350_1631del282 N451fsX566 1 c,1061C>T T354I 1 c,1205T>C L402P 1 c,92_768del del exon 2-8 1 c,1567_1631del A523fsX527 1 c,1027C>T Q343X 1 c,393-1124del del exon 6-13 1 c,1855C>A P619T 1 c,763C>T R255X 1 c,1745C>A A582D 1 c,1608_1609insA V537fsX3 1 c, 1898G>T C633F 1 c,1489C>T Q497X 1 c,1921 C>T R641C 1 c,1382_1383dup **G462MfsX23 Hội chứng BILU TOP2B AD 1 c,4516C>T **P1506S Thiếu hụt NFKB1 NFKB1 AD 2 c,406G>A G136S Thiếu hụt NFKB2 NFKB2 AD 1 c,2557C>T R853X 12 phân tích các ca không thấy đột biến trước đó rất cần thiết. 1 ca là bé nhiễm trùng hô hấp tái phát, agammaglobulin và tế bào B bằng 0, nhưng khi phân tích Sanger không phát hiện đột biến; khi phân tích WES ghi nhận đột biến gen NFKB2 có cùng biểu hiện lâm sàng và miễn dịch. 1 ca mang khởi phát nhiễm trùng sau 2 tuổi, giảm IgG và IgA, IgM bình thường nên được chẩn đoán CVID chỉ cần dùng IVIG, không cần GTBGTM. Khi phân tích gen phát hiện đột biến CD40L gây triệu chứng ban đầu tương tự CVID nhưng thuộc phân nhóm CID cần được GTBGTM sớm để tránh nguy cơ tử vong sớm và nhiều biến chứng tự miễn và ác tính. Trong nhóm CID, đột biến gen CD40L nằm rải rác nhưng exon 5 là phổ biến nhất. Đột biến p.T254M và p.R11* được báo cáo “nhẹ hơn” và “khởi phát muộn” hơn. Trong nghiên cứu có 3 ca đột biến gen này (Bảng 3.3), có độ nặng và khởi phát bệnh khác nhau nhưng ca đột biến trên exon 5 khởi phát sớm hơn. Đột biến CARD11 gây ra 3 kiểu hình rối loạn miễn dịch khác nhau: thiếu CARD11 di truyền lặn tương tự SCID; tăng sinh tế bào B kèm giảm tế bào T và NF-κB (hội chứng BENTA); hội chứng Dominant-negative LoF CARD11. 1 bé trai đột biến dị hợp tử kép gen CARD11 gây hội chứng CARD11 di truyền lặn, kiểm tra Sanger xác định cha mẹ là người mang gen. SCID do đột biến gây ngừng biệt hoá tế bào T, ảnh hưởng B và NK, gây tử vong sớm do nhiễm trùng 13 nặng. Phân nhóm SCID có thể dựa vào sự hiện diện hay vắng mặt lympho B và NK mà tách thành 4 nhóm T-B-NK-, T-B- NK+, T-B-NK+ và T-B+NK-. 6 ca SCID trong nghiên cứu biểu hiện 3 kiểu hình, phù hợp gen đột biến liên quan trong từng phân nhóm tương ứng SCID T-B-NK-(ADA), T-B- NK+(RAG1) và T-B+NK-(IL2RG, JAK3). Bảng 3.3. Đặc điểm đột biến trong nhóm CID (n = 10) Nhóm CID-S có 10 ca đột biến WAS (Bảng 3.4). Ca tử vong mang đột biến sai nghĩa, khác của Liu ghi nhận sai nghĩa tiên lượng tốt. 2 ca đột biến del(11)(qter) gây hội chứng Jacobsen, phát hiện bằng CNVs. Đây là bệnh mới cập nhật trong IUIS2019 gây chồng sọ sau sinh, đầu nhỏ, chậm phát triển tâm vận, tuỷ giảm sản. Nhiễm trùng sớm chủ yếu do giảm BCTT và lympho. 1 bé gái mang đột biến dị hợp tử CARD11 bị chàm nặng, nhiễm vi-rút và vi khuẩn gây viêm PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN Thiếu hụt CD40 ligand CD40L XL 1 **c,156+2 T>A (splicing) 1 c,654C>A C218X 1 c,433_435del Y146del Thiếu hụt CARD11 (AR CARD11 def ) CARD11 AR 1 c,1601C>A / c,1600G>A A534D / A534T SCID T-B-NK- ADA AR 1 c,532delG (homozygous) V178X 1 c,C466T/ c,C867A R156C / **N289K SCID T-B+NK- IL2RG XL 1 c,454+1G>A (splicing) 1 c,930G>A W310X SCID T-B+NK- JAK3 AR 1 c,1763A>C(homozygous) H588P SCID T-B-NK+ RAG1 AR 1 c,2521C>T /c,1181G>A R841W/R394Q 14 phổi nặng, tăng sinh lympho trong hội chứng Dominant- negative LoF CARD11 - 1 trong 3 kiểu hình rối loạn miễn dịch của CARD11. Kết quả làm sáng tỏ phổ kiểu hình liên quan CARD11 và nhấn mạnh sự cần thiết của các nghiên cứu chức năng để chứng minh gen phù hợp kiểu hình lâm sàng. Bảng 3.4. Đặc điểm đột biến nhóm CID-S (n = 18) 15 ca rối loạn điều hòa miễn dịch gồm, đột biến UNC13D chiếm ưu thế (Bảng 3.5), tương tự của Chen. Có 2 ca đồng hợp tử mặc dù bố mẹ không kết hôn cận huyết. Biến thể mới p.W323CfsX15 có ở 2 ca không có quan hệ huyết thống. Nghiên cứu của Yoon cho thấy 83% gen UNC13D là vùng nối, biến thể c.2831-13G>A trùng với ca của chúng tôi. Kết quả này góp phần xây dựng thư viện đột biến đặc trưng cho PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN Hội chứng DiGeorge 22q11DS AD 4 22q11,2del Hội chứng Jacobsen del(11)(qter) AD 1 del11q23,1 1 del11q24,2-q24,3 Hội chứng tăng IgE STAT3 AR 1 c,172C>T; c,1025G>A H58Y; G342D Thiếu hụt CARD11 (LoF; AD) CARD11 AD 1 c,1600_1601delinsAA A534N Hội chứng Wiskott Aldrich WAS XL 1 c,91G>A E31K 1 c,134C>T T45M 1 c,1157delC P368fsX444 1 c,1148_1149insC **P348fsX494 1 c,402_403insGAGGCC **A134_Q135insEA 1 c,298_312del **E100_Q104del 1 c,913C>T **Q305X 1 c,847G>A **D283N 1 c,631C>T R211X 1 c,404A>C **Q135P 15 dân số. Đột biến LRBA lần đầu báo cáo thuộc nhóm thiếu hụt kháng thể nhưng đến 2017 được chứng minh liên quan đến nhiều biến chứng tự miễn nên xếp vào nhóm rối loạn điều hoà miễn dịch. Ca duy nhất đột biến STXBP2 c.1A>G:M1V là đột biến điểm bắt đầu, ngăn không cho sử dụng vị trí dịch mã bắt đầu nên gây mất hoàn toàn chức năng của gen. Bảng 3.5. Đặc điểm đột biến nhóm RL điều hoà MD Trong nhóm khiếm khuyết SL/CN thực bào (Bảng 3.6). Nhóm giảm BCTT bẩm sinh gồm giảm BCTT nặng (SCN) và giảm chu kỳ (CN) cùng xuất phát từ đột biến ELANE nhưng nhóm CN có xu hướng đột biến nằm ở exon 2, 3 và PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN HC FHL loại 3 UNC13D AR 1 c,3151G>A G1051R 1 c,2831-13G>A (homozygous) 1 c,968_969insTAGGCTCATTCAT TTCTCTAACAGCAGTAATA (homozygous) **W323CfsX15 1 c,968_969insTAGGC TCATTCATTTCTCTAA CAGCAGTAATA / c,3151G>A **W323CfsX15 / G1051R 1 c,755_756dup/ c,1283T>G L253TfsX76/ L428R HC FHL loại 5 STXBP2 AR 1 c,1463C>T P488L 1 c,1430C>T P477L 1 c,58C>T / c,37+5G>A R20W HC tăng sinh lympho liên kết X SH2D1A XL 1 c,1A> G **M1V 1 c,163C>T R55X HC Chediak Higashi LYST AR 1 c,9449del / del exon 23-53 N3150TfsX35 HC Griscelli loại 2 RAB27A1 AR 1 c,244C>A / c,377delC **T75K / **P126QfsX3 Thiếu hụt LRBA LRBA AR 1 c,7049G>T / c,2259-82T>C S2350I 1 c,1933C >T / c,949C > T **R465X / **R317X APECED (APS-1) AIRE AR 1 c,769C>T / c,473delT R257X/**L158RfsX220 16 4, trong khi nhóm SCN trải dài toàn bộ 5 exon. 3 ca đột biến ELANE trong nghiên cứu có 2 ca CN đều nằm trên exon 2, trong khi ca SCN mang đột biến trên exon 5. Bảng 3.6. Đặc điểm đột biến nhóm bất thường SL/CN thực bào ( n=7) Trong nhóm khiếm khuyết YTNT/MDTN, 1 ca đột biến NBAS gây suy gan cấp do thiếu NBAS (Bảng 3.7), là gen mới gây bất thường hệ lưới dẫn đến giảm lympho tương tự SCID kèm suy gan cấp, khởi phát sớm ở trẻ nhỏ trong báo cáo của Haack. Phát hiện góp phần tìm ra nguyên nhân của một nhóm suy gan cấp trước đây được xem là vô căn, và có thể điều trị nếu được GTBGTM kịp thời. 2/3 ca mang đột biến TCIRG1 gây bệnh xương đá là anh em ruột cách nhau 4 tuổi, được chẩn đoán cùng thời điểm, cho thấy việc chẩn đoán muộn gây khó khăn trong tư vấn di truyền nên khó có thể chủ động sàng lọc phôi trước sanh. PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng ELANE XL 1 c,640G>A G214R 1 c,215T>G V72G 1 c,176T>G L59R Hội chứng Shwachman Diamond SBDS AR 1 c,184A>T / c,297_300delAAGA K62X / E99DfsX21 LAD1 ITGB2 AR 1 c,1030G>T/c,59-1G>A(splicing) E344X CGD CYBB XL 1 c,1390C>T Q464X 1 c,75del F26LfsX35 17 Bảng 3.7. Đặc điểm đột biến trong nhóm SGMD do khiếm khuyết YTNT/MDTN ( n=6) Nhóm tự viêm gồm 3 ca cùng mang biến thể E148Q gen MEFV gây sốt Địa Trung Hải. Gen MEFV có kiểu di truyền AR nhưng gần đây có thêm kiểu AD. Nghiên cứu của Gershoni thấy biến thể M694I biểu hiện lâm sàng nặng hơn, thời gian sốt lại kéo dài hơn nhưng đáp ứng với colchicine tốt hơn E148Q. Cả 3 ca đều có đặc điểm không điển hình là sốt chu kỳ dài hơn 72 giờ và 2 ca cần điều trị thử colchicine có đáp ứng trước khi chẩn đoán lâm sàng, và phân tích gen chẩn đoán xác định sau. Chỉ 1 ca đột biến đồng hợp đáp ứng tốt với colchicine liều chuẩn, 2 ca dị hợp tử chỉ đáp ứng với liều cao. Kết quả này cần nghiên cứu sâu hơn về chức năng giúp hiểu rõ hơn về mối liên quan giữa kiểu gen và biểu hiện lâm sàng, tiên lượng đáp ứng điều trị trên nhóm FMF tại Việt Nam nói riêng và Châu Á nói chung. Nhóm thiếu hụt bổ thể 1 ca đột biến c.346C>T (p.R116X) gen C9 đã báo cáo gây PHÂN NHÓM GEN DT SL cDNA PROTEIN Suy gan cấp do thiếu NBAS NBAS AR 1 c,586C>T/ c,6859G>T Q196X/D2287Y Xương đá TCIRG1 AR 1 c,238delC/c,1305+2T>C **P81RfsX84 2 c,242del (homozygous) P81RfsX85 CMC STAT1 AD 1 c,C1154C>T T385M MSMD IL12RB1 AR 1 c,632G>C R211P 18 thiếu hụt C9 di truyền AR. Trên ca này chỉ xác định được 1 đột biến dị hợp bằng WES. Bệnh nhi có nhiễm trùng tái phát vi khuẩn có vỏ bao, giảm C3, C4 kéo dài. Để tìm biến thể còn lại, cần kiểm tra thêm bằng CNVs hoặc WGS để tăng khả năng phát hiện. 4.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ THỜI GIAN SỐNG TRONG TỪNG PHÂN NHÓM SGMDTP GCSF được dùng trong 7,7% số ca, cao hơn nghiên cứu của Lee.Điều trị dự phòng IVIG cho 21,3% số ca, thấp hơn của Lee. 50% số ca có chỉ định GTBGTM. Kết quả cho thấy sự tương đồng về khả năng điều trị với các nước trong khu vực ngoại trừ khả năng GTBGTM cho bệnh nhi SGMDTP chỉ mới thực hiện tại miền Bắc Việt Nam 7 năm gần đây và cho nhiều kết quả khả quan.Tỷ lệ tử vong 26,3%, tương đương của Al-Herz, cao hơn của Lee. Trong đó, nhóm CID chiếm tỷ lệ cao nhất ở tất cả các nghiên cứu. Tỷ lệ còn cao trong nhóm thiếu hụt kháng thể. Trong nhóm này, liệu pháp điều trị Ig có hiệu quả cao trên 80%. Nên khi liệu pháp chưa được áp dụng rộng rãi thì tỷ lệ tử vong sẽ còn cao, tương tự trong báo cáo của Wu, cũng như Viêt Nam trước năm 2017. Sau khoảng thời gian này, khi liệu pháp Ig đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị phòng ngừa, chỉ có 1 bệnh nhân của nhóm thiếu hụt kháng thể tử vong do suy hô hấp nặng sau khi mắc SAR-CoV2 trên nền dãn phế quản nặng. 19 Dãn phế quản chiếm 21,3%, cao hơn của Lee. Điểm chung các ca dãn phế quản đều chẩn đoán muộn nên chưa được điều trị phù hợp dẫn đến nhiễm trùng hô hấp nặng và tái phát nhiều lần. Giảm thính lực chiếm 5%, thấp hơn báo cáo của Shabestari. Giảm thính lực có tỷ lệ cao ở bệnh nhân SGMDTP nên cần lưu ý tầm soát để can thiệp kịp thời. Nguy cơ tiến triển lymphoma cao gấp 10 lần ở nam giới bị SGMDTP và gấp 8,34 lần ở nữ giới so. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 1 trường hợp Chediak Higashi thuộc nhóm rối loạn điều hòa miễn dịch, tiến triển HLH kết hợp EBV, sau 1 năm thì tiến triển lymphoma, nhấn mạnh nguy cơ cao tiến triển lymphoma trong nhóm SGMDTP, đặc biệt ở nam giới. 25 ca tiến triển bệnh tự miễn với 32 biến cố tự miễn, cao hơn của Massaad. Nhóm cơ quan biểu hiện tự miễn nhiều nhất là giảm tế bào máu. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Massad không có các trường hợp có viêm khớp dạng thấp như của chúng tôi. Đây là một trong những biến chứng chiếm tỷ lệ cao SGMDTP, tương tự của Fischer. Nhóm nghiên cứu cũng đã lần đầu báo cáo biến chứng hội chứng kháng phospholipid trên bệnh nhân CID-S mang đột biến CD40L. Biến chứng này trước đây chưa từng báo cáo trên bệnh nhân SGMDTP, góp phần mở rộng sự hiểu biết phổ tự miễn trên bệnh nhân SGMDTP. Giảm tế bào máu tự miễn là biểu hiện tự miễn phổ biến nhất ở bệnh nhân SGMDTP và có thể là triệu chứng 20 điển hình đầu tiên. Phân tích liên quan giữa thời gian chẩn đoán với yếu tố tiền sử gia đình chưa khác biệt có ý nghĩa thống kê, tương tự của Al-Herz cho thấy vấn đề tư vấn di truyền chưa được chú trọng nên các ca đã có tiền sử gia đình nhưng vẫn chưa được chẩn đoán sớm. Đặc điểm nhóm tử vong Yếu tố tiên đoán tử vong là nhiễm nấm tạng và nấm miệng, khác của Al-Herz là kết hôn cận huyết, nhiễm trùng huyết, phân nhóm CID hay rối loạn điều hoà miễn dịch, bất thường SL/CN thực bào và nhiễm trùn