Tóm tắt Luận án Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả xạ phẫu dao gamma sau phẫu thuật adenoma tuyến yên

bình thường là từ tháng thứ 6 sau xạ trị. Bố cục luận án Luận án gồm 137 trang: Đặt vấn đề (2 trang), Tổng quan (39 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (25 trang), Kết quả (31 trang), Bàn luận (37 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang). Trong luận án có 35 bảng, 25 biểu đồ, 11 hình, 1 phụ lục. Có 138 tài liệu tham khảo, trong đó 10 tiếng Việt, 128 tiếng Anh. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Xạ phẫu Dao Gamma adenoma tuyến yên tái phát hoặc tồn dƣ sau phẫu thuật 1.1.1. Diễn tiến tự nhiên adenoma tuyến yên sau phẫu thuật Tỉ lệ tái phát adenoma tuyến yên thường cao, MRI sau mổ ghi nhận còn adenoma tuyến yên 12,8 - 42% trường hợp. Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá diễn tiến tự nhiên adenoma tuyến yên còn lại sau phẫu thuật sẽ phát triển ra sao theo thời gian. Tác giả Tanaka Y. và cs đánh giá 40 người bệnh adenoma tuyến yên còn lại sau phẫu thuật về thời gian thể tích adenoma tuyến yên tăng gấp đôi, tác giả nhận thấy rằng thời gian thể tích adenoma tuyến yên còn lại sau phẫu thuật tăng gấp đôi trung bình là 1836 ngày, thay đổi từ 506 đến 5378 ngày. Tác giả Honergger J. và cs đăng trên tạp chí nội tiết Châu Âu theo dõi 15 người bệnh adenoma tuyến yên còn lại sau phẫu thuật trong thời gian 7,4 năm, tác giả nhận thấy thời gian adenoma tuyến yên tăng gấp đôi thể tích sau 3,1 năm, thay đổi từ 0,8 đến 27,2 năm. Tác giả Ekramullah S.M. và cs báo cáo thời gian thể tích adenoma tuyến yên tăng gấp đôi thể tích khi nghiên cứu 14 4 người bệnh adenoma tuyến yên không chức năng là 930 ngày thay đổi từ 200 đến 2550 ngày (Bảng 1.1). Bảng 1.1. Thời gian adenoma tuyến yên còn lại sau phẫu thuật tăng gấp đôi thể tích Tác giả Năm Số ngƣời bệnh Thời gian theo dõi Thời gian adenoma tuyến yên không chức năng tăng gấp đôi thể tích Tanaka Y. 2003 40 52,5 tháng 1836 ngày Honergger J. 2008 15 7,4 năm 3,1 năm Ekramullah S.M. 1996 14 5 năm 930 ngày 1.1.2. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam Năm 2007, Jagannathan J. và cs nghiên cứu tại Mỹ trên 90 người bệnh adenoma tuyến yên được điều trị bằng Dao Gamma quay với liều xạ trung bình 23 Gy và theo dõi trung bình 45 tháng, tác giả nhận thấy 80% người bệnh có giảm về kích thước khối u. Tanaka S. và cs nghiên cứu điều trị 22 người bệnh adenoma tuyến yên u tiết PRL sau xạ phẫu bằng Dao Gamma quay với liều xạ trung bình là 25 Gy và người bệnh được theo dõi trong vòng 60 tháng kết quả cho thấy kiểm soát về khối u đạt 100%. Yazdani S.O. và cs đánh giá trên 100 người bệnh adenoma tuyến yên điều trị bằng Dao Gamma quay. Kết quả cho thấy trong đó có 46 người bệnh adenoma tuyến yên không hoạt tính nội tiết (HTNT), 54 người bệnh u có HTNT. Sau xạ phẫu hiệu quả kiểm soát về kích thước u là 92% (kích thước giảm 28%, không thay đổi 64%). Tỉ lệ đáp ứng điều trị về kích thước u với u tiết GH là 73%, về nồng độ hormone là 48%. U tiết PRL đáp ứng về kích thước u là 67%, nồng 5 độ hormone là 46%. U tiết ACTH đáp ứng về kích thước u là 70%, về nồng độ hormone là 35%. Theo Nguyễn Thị Minh Phương nghiên cứu trên 73 người bệnh adenoma tuyến yên trong đó có 48 người bệnh được điều trị xạ phẫu tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai: kết quả triệu chứng lâm sàng giảm dần theo thời gian, kích thước adenoma tuyến yên giảm dần có ý nghĩa thống kê sau 12, 24 và 36 tháng. Đáp ứng về kích thước u sau xạ phẫu: hoàn toàn (6,3%), bán phần (41,7%), bệnh ổn định (43,8%), bệnh tiến triển (8,3%). Đáp ứng về nồng độ hormone: sau 6, 12, 24 và 36 tháng về bình thường tỉ lệ tăng dần ở cả nhóm có HTNT, nhóm tiết PRL và nhóm tiết GH. Biến chứng suy tuyến yên sau can thiệp gặp tỉ lệ thấp 12,5%, các biến chứng khác đều nhẹ và thoáng qua. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Đề tài nghiên cứu 81 người bệnh với chẩn đoán xác định là adenoma tuyến yên đã phẫu thuật, được khám, điều trị và theo dõi tại Đơn vị Gamma Knife - Khoa Ngoại thần kinh, Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01 năm 2012 đến tháng 03 năm 2017. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn ngƣời bệnh - Người bệnh đã được phẫu thuật u tuyến yên, có kết quả giải phẫu bệnh là adenoma tuyến yên được chụp MRI đánh giá còn u tồn dư sau phẫu thuật hoặc u tái phát sau phẫu thuật với đường kính lớn nhất của u < 4 cm. Có chỉ định xạ phẫu Dao Gamma để ngăn sự phát triển của adenoma tuyến yên hay u có gây triệu chứng lâm sàng. - Người bệnh có đầy đủ xét nghiệm hormone tuyến yên. 6 - Thể trạng chung còn tốt: chỉ số Karnofsky > 70, không mắc các bệnh cấp tính và mạn tính trầm trọng. - Người bệnh được chỉ định điều trị bổ túc bằng phương pháp xạ phẫu với hệ thống xạ phẫu Leksell Gamma Knife tại Đơn vị Gamma Knife - Khoa Ngoại thần kinh, Bệnh viện Chợ Rẫy. - Người bệnh đồng ý tham gia nghiên cứu. - Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Người bệnh được chẩn đoán adenoma tuyến yên đã xạ phẫu Dao Gamma trước đó. - Người bệnh có xạ phẫu Dao Gamma vì bệnh lý ở não trước đó. - Toàn trạng người bệnh kém, có rối loạn ý thức hoặc tăng áp lực nội sọ nặng. - Người bệnh mắc các bệnh ung thư khác. - Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. - Người bệnh có sử dụng thuốc có ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm chức năng của tuyến yên như thuốc ngừa thai, thuốc hướng thần, glucocorticosteroid, levothyroxin, rifampicin, ketoconazole. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu kết hợp với tiền cứu, theo dõi dọc nhóm người bệnh nghiên cứu. 2.2.2. Địa điểm nghiên cứu Đề tài được thực hiện tại Đơn vị Gamma Knife - Khoa ngoại thần kinh Bệnh viện Chợ Rẫy. 2.2.3. Thời gian nghiên cứu Từ tháng 01 năm 2012 đến tháng 03 năm 2017. 7 2.2.4. Cỡ mẫu Chúng tôi áp dụng công thức tính cỡ mẫu: 2 2 )2/1( )1( d ppZ n    (2.1) p: tỉ lệ kiểm soát u của xạ phẫu Dao Gamma sau phẫu thuật của các nghiên cứu trước. Chúng tôi mong muốn đạt hiệu quả 95% từ đó chọn p=0,95. Áp dụng công thức tính cỡ mẫu trên (công thức 2.1), chúng tôi tính được cỡ mẫu lý thuyết là 73 người bệnh. Tỉ lệ mất mẫu dự kiến là 10%, như vậy cỡ mẫu chọn là 80 người bệnh. Nghiên cứu đã thu nhận được 81 người bệnh. Theo hướng dẫn của RTOG 90-05 (Radiation therapy oncology group) liều xạ phẫu theo kích thước và thể tích u như sau: Bảng 2.1. Liều xạ phẫu theo kích thước và thể tích khối u Trung bình đƣờng kính (mm) Thể tích u (cm 3 ) Liều xạ phẫu tối đa (Gy) 12,5 1,02 27,5 15,0 1,77 25,0 17,5 2,81 22,5 20,0 4,19 20,0 22,5 5,96 18,7 25,0 8,18 17,5 27,5 10,9 16,5 30,0 14,1 15,0 32,5 18,0 14,0 (Nguồn: Theo Flickingera J. C. và cs, 2013) 8 Bảng 2.2. Liều xạ phẫu theo thể bệnh Thể bệnh Liều trung bình (Gy) Giới hạn liều (Gy) U không HTNT 15,8 8-22,5 U tiết GH 19,4 12-25 U tiết ACTH 20,7 15-29,5 U tiết PRL 18,7 13,3-33 U tiết khác 12-28,7 (Nguồn: Theo Flickingera J. C. và cs, 2013) Bảng 2.3. Đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST Đáp ứng hoàn toàn Toàn bộ tổn thương biến mất. Đáp ứng một phần Tổng các đường kính các khối u giảm ít nhất 30% so với tổng các đường kính các khối u đo được trước khi điều trị. Bệnh tiến triển Tổng các đường kính các khối u tăng ít nhất 20% so với tổng các đường kính các khối u ban đầu hoặc tổng đường kính khối u nhỏ nhất trong nghiên cứu. Bệnh ổn định Tổng các đường kính không nhỏ đi hoặc có nhỏ đi nhưng không đủ để được xem là đáp ứng một phần mà cũng không lớn để được xem là tiến triển so với tổng đường kính nhỏ nhất trong thời gian nghiên cứu. (Nguồn: Eisenhauera P. và cs, 2009) 9 Bảng 2.4. Đáp ứng điều trị về nồng độ hormone Hormone về bình thƣờng Nồng độ hormone trong giới hạn bình thường. Đáp ứng về nội tiết Nồng độ hormone chưa về được giới hạn bình thường nhưng giảm trên 50% so với trước điều trị. Bệnh ổn định Hormone giữ nguyên so với trước điều trị hoặc giảm ≤ 50% so với trước điều trị. Bệnh tiến triển Nồng độ hormone tiếp tục tăng so với trước điều trị. (Nguồn: theo Castro D.G. và cs, 2010) CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu Bảng 3.1. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi Nhóm u Nhóm tuổi Nhóm u tăng NTT Nhóm u không tăng NTT Tổng n % n % n % < 40 11 47,8 19 32,8 30 37,0 40 – 49 7 30,4 18 31,0 25 30,9 ≥ 50 5 21,8 21 36,2 26 32,1 Tổng 23 100 58 100 81 100 Tuổi trung bình (min-max) 39,48 ± 12,12 (18-65) 44,88 ± 11,67 (23-73) 43,35 ± 11,98 (18-73) 10 Bảng 3.2. Phân bố người bệnh theo giới Nhóm u Giới Nhóm u tăng NTT Nhóm u không tăng NTT Tổng n % n % n % Nam 11 47,8 27 46,6 38 46,9 Nữ 12 52,2 31 53,4 43 53,1 Tổng 23 100 58 100 81 100 3.2. Đặc điểm lâm sàng Bảng 3.3. Phân bố triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Nhóm nghiên cứu (n=81) Số lƣợng (N) Tỉ lệ (%) Triệu chứng chèn ép Giảm trí nhớ 13 16 Nhức đầu 68 84 Rối loạn thị giác 44 54,3 Liệt dây III 4 4,9 Liệt dây IV 4 4,9 Khuyết thị trường 42 51,9 Triệu chứng nội tiết Tiết sữa 6 13,9 Suy tuyến yên 25 30,9 Rối loạn kinh nguyệt 8 18,6 Thiểu năng tình dục 11 13,6 To đầu chi 14 17,3 11 3.3. Kết quả điều trị xạ phẫu Trong 81 người bệnh adenoma tuyến yên lựa chọn đều có chỉ định điều trị xạ phẫu. Các người bệnh được xạ phẫu (nhóm xạ phẫu) theo dõi sau điều trị 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 và 60 tháng. 3.3.1. Đặc điểm chung nhóm xạ phẫu và liều xạ phẫu Bảng 3.4. Phân bố liều xạ phẫu theo hai nhóm bệnh Liều xạ phẫu (Gy) Nhóm u tăng NTT (n=23) Nhóm u không tăng NTT (n=58) Nhóm nghiên cứu (n=81) Giá trị p Trung bình 17,74 ± 2,28 15,55 ± 2,07 16,17 ± 2,33 <0,001 Thấp nhất 13 12 12 Cao nhất 22 22 22 ≤ 14 Gy 1 (4,3) 20 (34,5) 21 (25,9) 0,005 > 14 Gy 22 (95,7) 38 (65,5) 60 (74,1) 3.3.2. Đáp ứng về lâm sàng sau xạ phẫu * Đáp ứng lâm sàng theo thời gian ở nhóm u tăng NTT (n = 23) Biểu đồ 3.1. Triệu chứng lâm sàng theo thời gian ở nhóm u tăng NTT 4.3 78.3 73.9 52.2 13 0 0 0 0 0 0 0 30.4 30.4 21.7 8.7 8.7 8.7 8.7 9.5 15.4 12.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 Thời điểm Giảm trí nhớ Nhức đầu Rối loạn thị giác Tỉ lệ (%) 12 * Đáp ứng lâm sàng theo thời gian ở nhóm u không tăng NTT (n=58) Biểu đồ 3.2. Triệu chứng lâm sàng theo thời gian ở nhóm u không tăng NTT Biểu đồ 3.3. Đáp ứng khổi u theo tiêu chuẩn RECIST Nghiên cứu có 2 người bệnh tăng kích thước u sau thời gian theo dõi. Như vậy tỉ lệ kiểm soát u là 79/81 = 97,5%. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 Thời điểm Giảm trí nhớ Nhức đầu Rối loạn thị giác Tỉ lệ (%) Hoàn toàn 13,6% Một phần 50,6% Bệnh tiến triển 2,5% Bệnh ổn định 33,3% 13 3.3.3. Đáp ứng về nồng độ hormone sau xạ phẫu Biểu đồ 3.4. Nồng độ hormone PRL, GH trung bình trước và sau xạ phẫu ở nhóm u tăng NTT (n= 23) Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ suy tuyến yên mới xuất hiện sau xạ trị 121.8 105.72 89.57 75.23 59.82 48.57 38.48 36.79 38.14 41.32 17.24 22.56 19.25 16.62 14.16 11.11 9.24 6.79 5.55 4.6 3.65 3.02 0 20 40 60 80 100 120 140 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 Thời điểm PRL (ng/ml) GH (ng/ml)ng/ml 0 10 20 30 40 50 60 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 Thời điểm Tỉ lệ % 14 3.3.4. Biến chứng sau xạ phẫu Bảng 3.5. Tỉ lệ biến chứng sau xạ phẫu Dao Gamma theo nhóm bệnh Biến chứng xạ phẫu Dao Gamma Nhóm u tăng NTT (n=23) Nhóm u không tăng NTT (n=58) Nhóm nghiên cứu (n=81) Giá trị p Biến chứng chung Có 16 (69,9) 38 (65,5) 54 (66,7) 0,727 Không 7 (30,4) 20 (34,5) 27 (33,3) Nhức đầu Có 5 (21,7) 12 (20,7) 17 (21,0) 0,917 Không 18 (78,3) 46 (79,3) 64 (79,0) Buồn nôn Có 5 (21,7) 10 (17,2) 15 (18,5) 0,638 Không 18 (78,3) 48 (82,8) 66 (81,5) Chán ăn Có 6 (26,1) 16 (27,6) 22 (27,2) 0,891 Không 17 (73,9) 42 (72,4) 59 (72,8) Khô miệng Có 8 (34,8) 18 (31,0) 26 (32,1) 0,745 Không 15 (65,2) 40 (69,0) 55 (67,9) Mất ngủ Có 4 (17,4) 15 (25,9) 19 (23,5) 0,417 Không 19 (82,6) 43 (74,1) 62 (76,5) Rụng tóc Có 7 (30,4) 6 (10,3) 13 (16,0) 0,026 Không 16 (69,6) 52 (89,7) 68 (84,0) 15 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 4.1.1. Đặc điểm giới tính Một số nghiên cứu dịch tễ cho thấy trong bệnh lý adenoma tuyến yên, tỉ lệ nam:nữ phụ thuộc vào tùy từng loại u khác nhau, nhìn chung thường thấy ở nữ giới nhiều hơn nam giới. Một nghiên cứu trên 219 người bệnh adenoma tuyến yên về sự liên quan giới tính và các yếu tố của adenoma tuyến yên cho thấy đối với các adenoma tuyến yên nhỏ và u không tăng tiết prolactin thì tỉ lệ nữ giới cao hơn nam giới. Khi nghiên cứu các người bệnh adenoma tuyến yên tái phát hoặc còn lại sau phẫu thuật, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ nam:nữ là 1:1, trong đó nữ giới chiếm nhiều hơn là 53,1%. Khi phân tích theo chức năng của adenoma tuyến yên, chúng tôi nhận thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tỉ lệ nam và nữ. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự các tác giả khác trên thế giới nghiên cứu về adenoma tuyến yên tái phát và còn lại sau phẫu thuật được xạ phẫu Dao Gamma. Tác giả Chen Y.H. và cs báo cáo 22 người bệnh adenoma tuyến yên tái phát hoặc còn lại sau mổ được điều trị xạ phẫu Dao Gamma tại Đài Loan cho thấy tỉ lệ nam:nữ là 2:1. Tuy nhiên, Bir S.C. và cs nghiên cứu 57 trường hợp adenoma tuyến yên không tăng NTT được điều trị bằng xạ phẫu Dao Gamma, trong đó có 53 người bệnh là adenoma tuyến yên tái phát và u còn lại sau phẫu thuật cho thấy tỉ lệ nam:nữ là tương đương nhau (56,1% và 43,9%). Sheehan J.P. và cs báo cáo đa trung tâm 512 người bệnh adenoma tuyến yên không tăng NTT được điều trị bằng xạ phẫu Dao Gamma tại Mỹ, trong đó 93,6% 16 người bệnh adenoma tuyến yên đã có ít nhất 1 lần phẫu thuật cắt u hoặc làm sinh thiết adenoma tuyến yên, cho thấy tỉ lệ nam giới là 55,9% và nữ giới là 44,1%, tương đương nhau. Như vậy, về phân bố giới tính, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ nam nữ là tương đương nhau. 4.2. Đánh giá kết quả điều trị xạ phẫu Dao Gamma adenoma tuyến yên của nhóm nghiên cứu 4.2.1. Kết quả kiểm soát kích thƣớc adenoma tuyến yên 4.2.1.1. Đánh giá kiểm soát u theo RECIST Chúng tôi ghi nhận qua thời gian theo dõi adenoma tuyến yên đáp ứng hoàn toàn với xạ phẫu Dao Gamma chiếm 13,6%, u đáp ứng 1 phần chiếm 50,6%, bệnh ổn định chiếm 33,3% và có 2,5% bệnh tiến triển khối u tăng kích thước. Nguyễn Thị Minh Phương ghi nhận đáp ứng khối u với xạ phẫu Dao Gamma theo tiêu chuẩn RECIST ở 44 người bệnh adenoma tuyến yên cho thấy: đáp ứng hoàn toàn chiếm 6,3%, đáp ứng bán phần chiếm tỉ lệ 41,7%, bệnh ổn định chiếm tỉ lệ cao nhất 43,8%, bệnh tiến triển gặp 8,3%. Sallabanda K. và cs ghi nhận điều trị 30 người bệnh adenoma tuyến yên có 63% người bệnh có u không thay đổi kích thước sau xạ phẫu Dao Gamma, 30% u giảm kích thước và 7% u tăng kích thước sau xạ phẫu Dao Gamma. Qua phân tích các nghiên cứu trên, chúng tôi nhận thấy hiệu quả của xạ phẫu Dao Gamma adenoma tuyến yên là khả quan, khả năng làm giảm kích thước u và giữ ổn định kích thước u cao, chỉ dưới 10% người bệnh có bệnh tiếp tục tiến triển sau xạ phẫu Dao Gamma. 17 4.2.1.2. Đánh giá kết quả kiểm soát kích thước u của xạ phẫu Dao Gamma Bảng 4.1. Tỉ lệ kiểm soát kích thước u sau xạ phẫu Dao Gamma của các nghiên cứu Tác giả Số ngƣời bệnh Liều xạ phẫu Gamma Thời gian theo dõi Tỉ lệ kiểm soát u Chen Y.H và cs (2013) 22 người bệnh u tái phát hoặc còn sau phẫu thuật 25 Gy 58,1 tháng 100% Grant R.A. và cs (2014) 31 người bệnh u tăng NTT: 15 ACTH, 13 GH, 2 PRL, 1 TSH 35 Gy 40,2 tháng 100% Sheehan J.P. và cs (2013) 512 người bệnh u không tăng NTT 16 Gy (5-35 Gy) 36 tháng 3 năm: 98%; 5 năm: 95%; 8 năm: 91%; 10 năm 85%. Elshirbiny M.F. và cs (2015) 40 người bệnh u tăng NTT: 16 PRL, 16 GH, 8 ACTH PRL: 18-22 Gy GH: 20-25 Gy ACTH: 25-30 Gy 20 tháng (12-60 tháng) PRL: 100% GH: 87% ACTH: 100% Hafez R.F. và cs (2014) 54 người bệnh u tăng NTT PRL: 18-22 Gy GH: 20-25 Gy ACTH: 25-30 Gy 28 tháng (12 – 84 tháng) PRL: 96% GH: 90% ACTH: 100% Yazdani S.O. và cs (2015) 100 người bệnh: 46 u không tăng NTT, 54 u tăng NTT U không tăng NTT: 18 Gy U tăng NTT: 24 Gy 24 tháng Tỉ lệ chung: 92% U không tăng NTT: 93%. PRL: 80% GH: 96% ACTH: 84% 18 Chúng tôi ghi nhận tỉ lệ kiểm soát chung kích thước khối u trong nghiên cứu là 97,5%. Nhìn chung, hiệu quả kiểm soát adenoma tuyến yên cao trên >90% qua các nghiên cứu và có thời gian kiểm soát u dài sau xạ phẫu Dao Gamma. 4.2.2. Đánh giá kết quả điều trị về nồng độ nội tiết tố trong máu 4.2.2.1. Đáp ứng nội tiết của nhóm u tăng NTT Bảng 4.2. So sánh kết quả điều trị u tăng NTT Tác giả Số ngƣời bệnh Liều xạ phẫu Dao Gamma Thời gian theo dõi Kết quả Chúng tôi 23 người bệnh 17,74 ± 2,28 Gy 60 tháng Nội tiết trở về mức bình thường PRL: 20% GH: 46,7% Nguyễn Thị Minh Phƣơng (2018) 21 người bệnh 14,05 ± 2,89 Gy 36 tháng 40% nội tiết trở về mức bình thường Elshibiny M.F. và cs (2015) 40 người bệnh U tăng PRL: 18-22 Gy U tăng GH: 20-25 Gy U tăng ACTH: 25-30 Gy 20 tháng (12-60 tháng) Kiểm soát hormone: PRL 56%, GH: 62%, ACTH: 62% Yazdani S.O. và cs (2015) 56 người bệnh 24 Gy 24 tháng Trở về mức bình thường/kiểm soát tốt: GH: 48% / 73% PRL: 46% / 67% ACTH: 35% / 70% Iwai Y. và cs (2009) 26 người bệnh u tăng GH 20 Gy (14-30 Gy) 84 tháng (36-144 tháng) Trở về mức bình thường: 42% Kiểm soát tốt: 50% Hafez R.F. và (2014) 54 người bệnh U tăng PRL: 18-22 Gy U tăng GH: 20-25 Gy U tăng ACTH: 25-30 Gy 12 – 84 tháng Trở về mức bình thường: PRL: 62% GH: 60% ACTH: 70% 19 4.2.2.2. Thời điểm đáp ứng của nội tiết tố Khi phân tích thời điểm đáp ứng điều trị của các chất nội tiết PRL và GH, chúng tôi nhận thấy thời điểm chất PRL bắt đầu đáp ứng với điều trị là tháng thứ 6 và với chất GH thời điểm bắt đầu đáp ứng điều trị là tháng thứ 12. Thời điểm chất nội tiết đáp ứng điều trị trở về mức bình thường là PRL tháng thứ 18, GH tháng thứ 30 sau xạ phẫu Dao Gamma. Nguyễn Thị Minh Phương ghi nhận thời điểm các chất nội tiết trở về bình thường là tháng thứ 6 sau xạ phẫu Dao Gamma. Sallabanda K. và cs phân tích 30 người bệnh adenoma tuyến yên trong đó có 26 người bệnh adenoma tuyến yên có tăng NTT cho thấy 65,4% người bệnh nội tiết trở về bình thường và 15,3% người bệnh có cải thiện về nồng độ nội tiết trong máu, thời điểm đáp ứng nội tiết trở về bình thường hay cải thiện trung bình là 12,3 tháng với GH và 61,8 tháng với ACTH. Grant R.A. và cs báo cáo 31 người bệnh adenoma tuyến yên tăng NTT được điều trị xạ phẫu Dao Gamma với thời gian theo dõi trung bình là 40,2 tháng nhận thấy 70% người bệnh có nồng độ nội tiết trở về sau thời gian theo dõi trung bình 17,7 tháng. Tác giả cho thấy thời gian trung bình trở về mức bình thường của các chất nội tiết: ACTH là 11,7 tháng, GH là 18,4 tháng và PRL là 57 tháng. Như vậy, đáp ứng của các chất nội tiết với điều trị xạ phẫu Dao Gamma trở về mức bình thường trong nghiên cứu chúng tôi tương tự với các tác giả khác trên thế giới. Sự đáp ứng nội tiết thường chậm bắt đầu từ tháng thứ 6, 12 sau xạ phẫu Dao Gamma. Hơn một nửa các trường hợp sẽ có đáp ứng hoàn toàn với xạ phẫu Dao Gamma về mặt nội tiết trở lại mức bình thường sau thời gian theo dõi xa. người bệnh có u tăng NTT sau xạ phẫu Dao Gamma nên được điều trị nội tiết kèm theo nhằm nhanh chóng cải thiện các chỉ số nội tiết trong máu và cải thiện các triệu chứng lâm sàng do tăng các chất nội tiết. 20 4.2.2.3. Suy tuyến yên Suy tuyến yên là một triệu chứng cần được chú ý trong quá trình điều trị xạ phẫu Dao Gamma adenoma tuyến yên. Bên cạnh việc xạ phẫu Dao Gamma, điều trị nội khoa cũng góp phần quan trọng cho kết quả điều trị. Ghi nhận trước xạ phẫu Dao Gamma, tỉ lệ suy tuyến yên trong nghiên cứu chúng tôi là 53,1%. Sau khi xạ phẫu Dao Gamma, tỉ lệ suy tuyến yên giảm dần trong các tháng thứ 3 và đến tháng thứ 6 là 30,9%. Tuy nhiên, những trường hợp suy tuyến yên này được điều trị bổ sung bằng thuốc nội tiết tố (ngoại trừ trường hợp suy giảm chức năng GH và hormone sinh dục). Tỉ lệ này ổn định cho đến hết lần tái khám tháng thứ 36, sau đó từ tháng thứ 36 tỉ lệ suy tuyến yên tăng dần trở lại cho tới tháng 48 là 67,6% và tháng 54 là 72,2%. Điều này có thể giải thích là giai đoạn ban đầu u đáp ứng với xạ phẫu Dao Gamma làm giảm kích thước u, từ đó làm giảm sự chèn ép lên cực trước của tuyến yên nên giảm tỉ lệ suy tuyến yên, mặt khác có sự can thiệp của việc bổ sung thuốc nội tiết tố. Tuy nhiên ở giai đoạn muộn, các tế bào tuyến yên thoái hóa do xạ phẫu Dao Gamma sẽ làm tăng lại tỉ lệ suy tuyến yên. Đây cũng là một biến chứng muộn quan trọng của xạ phẫu Dao Gamma tuyến yên. Chúng tôi ghi nhận thời điểm xuất hiện suy tuyến yên mới sau xạ trị là từ tháng thứ 24 sau xạ trị. Ghi nhận tỉ lệ suy tuyến yên mới xuất hiện sau xạ trị tăng dần và ổn định ở khoảng 32-35% sau 42 tháng xạ trị. Tanaka S.và cs nghiên cứu trên 22 người bệnh tăng PRL đã được điều trị xạ phẫu, liều xạ trung bình 22 Gy (16-30 Gy), thời gian theo dõi trung vị là 60 tháng (16-129 tháng) nhận thấy 100% người bệnh có nồng độ PRL giảm, nồng độ trung bình từ 88,4 ng/ml xuống còn trung bình 28,4 ng/ml. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,001. 21 Tuy nhiên theo dõi về sau, tác giả nhận thấy có 8 người bệnh xuất hiện mới tình trạng suy tuyến yên. Thời điểm xuất hiện suy tuyến yên mới trung bình là 19 tháng (4-40 tháng). Tỉ lệ suy tuyến yên sau 2 năm là 23% và sau 4 năm gặp 42% suy tuyến yên. Castinetti F. và cs đã báo cáo trên 76 người bệnh với các loại adenoma tuyến yên khác nhau, thời gian theo dõi tối thiểu 5 năm và một phần ba số người bệnh được theo dõi trong hơn 10 năm, tác giả phát hiện 21% người bệnh xuất hiện suy tuyến yên mới trong thời gian trung bình là 48 tháng, điều này một lần nữa củng cố tầm quan trọng của việc theo dõi lâu dài rối loạn chức năng suy tuyến yên. Độ nhạy của các trục nội tiết tố khác nhau giữa các người bệnh, ngoại trừ GH luôn nhạy cảm nhất về thời gian thiếu hụt. Zibar T.K. và cs báo cáo 27 người bệnh adenoma tuyến yên được xạ phẫu Dao Gamma, thể tích u trung bình là 4,73 cm3, liều xạ phẫu Dao Gamma trung bình là 20 Gy, thời gian theo dõi trung bình 72 tháng cho thấy 30% người bệnh xuất hiện mới suy tuyến yên sau xạ phẫu Dao Gamma, biểu đồ cộng dồn cho thấy tần suất suy tuyến yên mới bị sau xạ phẫu Dao Gamma là 42% và thời điểm xuất hiện suy tuyến yên mới trung bình là 41,5 tháng (3-96 tháng). Tác giả Sheehan J.P. báo cáo 512 người bệnh adenoma tuyến yên không tăng NTT được xạ phẫu Dao Gamma cho thấy tỉ lệ suy tuyến yên trước xạ phẫu Dao Gamma là 58%. Sau thời gian theo dõi 120 tháng, tác giả ghi nhận tỉ lệ suy tuyến yên mới xuất hiện là 21,1%. Tác giả tiến hành phân tích đơn biến và đa biến yếu tố nguy cơ gây rối loạn chức năng tuyến yên mới hoặc xấu đi bao gồm: tăng liều xạ phẫu Dao Gamma vùng biên u (OR=1,07 [95%CI 1,01-1,12], p=0,018) và tiền sử xạ phẫu Dao Gamma trước đó (OR=2,44 [95%CI 1,04-5,77], p=0,041). Người bệnh bị rối loạn thị giác mới cũng có 22 nhiều khả năng bị rối loạn chức năng tuyến yên mới sau khi điều trị (OR=2,39 [95%CI 1,19-4,83], p=0,015). 4.2.3. Đánh giá biến chứng của xạ phẫu Dao Gamma Nghiên cứu chúng tôi không ghi nhận biến chứng về thị giác. Theo nghiên cứu của Sebastian P. và cs trên 94 người bệnh điều trị xạ phẫu Dao Gamma adenoma tuyến yên biến chứng thị giác sau xạ phẫu Dao Gamma có tỉ lệ là 5,3%. Tác giả phân tích đa biến cho thấy yếu tố nguy cơ gây biến chứng thị giác sau xạ phẫu Dao Gamma là xạ phẫu Dao Gamma theo phương pháp truyền thống (OR=10,36, p=0,04). Gopalan R. và cs ghi nhận biến chứng thị giác sau xạ phẫu Dao Gamma là 6,2% (3/48 người bệnh) trong đó 2 người bệnh đã có rối loạn thị giác trước mổ, 2 trong 3 người bệnh có tình trạng bệnh tiến triển u to lại sau xạ phẫu Dao Gamma. KẾT LUẬN Qua thời gian nghiên cứu từ tháng 01 năm 2012 đến tháng 03 năm 2017, chúng tôi thu nhận tổng cộng 81 trường hợp được chẩn đoán adenoma tuyến yên tồn dư hoặc tái phát sau phẫu thuật vào nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành phân thành 2 nhóm người bệnh: - U tăng tiết nội tiết tố: 23 người bệnh (28,4%) - U không tăng tiết nội tiết tố: 58 người bệnh (71,6%) Chúng tôi có các kết luận sau: 1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ngƣời bệnh adenoma tuyến yên Lâm sàng: - Tuổi trung bình nhóm bệnh là 43,35 ± 11,9, tuổi nhỏ nhất là 18 tuổi và lớn nhất 73 tuổi. - Tỉ lệ nam: nữ