Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất 5 - Arylidene - 2 - imino - 3 - (6 - methylbenzothiazol - 2 - yl) thiazolidin - 4 - one

2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6- yl]benzamide (N1) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung thư mạnh. Theo tài liệu này thì các hợp chất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’- benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất (N2) và (N3) Cl Cl O HN S N NH O S N NH NH O F3C CF3 CH3 S N NH NH O F3C CF3 CH3 (N1) (N2) (N3) Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của benzothiazol-2-amine (N), kết quả thử nghiệm cho thấy chúng có khả năng chống sốt rét [4] KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 17 S N O2N NH OCH3 NH S O O CH3(N) Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thể chuyển hóa thành nhiều loại dẫn xuất khác nhau. Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định, ứng dụng vào các lĩnh vực y được, hóa học Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyển hóa của hợp chất benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tổng hợp các dẫn xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 18 CHƯƠNG 2: KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 19 Các hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất của nó được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau: HCl/H2O NH2 CH3 NH2.HCl H3C H3C NH4SCN H N S NH2 Br2/CHCl3 S N H3C NH2 ClCH2COCl H3C S N H N O CH2Cl NH4SCN acetone, to H3C S N N S O HN p-X-C6H4-CHO H3C S N N S O HN X a. X = N(CH3)2 (M5) b. X = OCH3 (M6) c. X = Cl (M7) (M1) (M2) ( M3) (M4) II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1) Hóa chất 16,05 gam p-toluidine 13,5 ml HCl đậm đặc 36,46% ( d=1,18g/ml) 11,4 gam amonium thiocyanate KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 20 Phương trình phản ứng H3C NH2 HCl+ H3C NH2.HCl H3C NH2.HCl + NH4SCN H3C H N S NH2 + NH4Cl (M1) Cách tiến hành Cho 16,05 gam (0,15 mol) p-toluidine vào bình cầu 250 ml, sau đó thêm tiếp vào hỗn hợp 13,5 ml acid chlohydric đậm đặc và 37,5 ml nước. Hỗn hợp được lắc đều và tiến hành đun hồi lưu đến khi đồng nhất (30 phút). Hỗn hợp được để nguội đến nhiệt độ phòng và thêm vào 11,4 gam (0,15 mol) amonium thiocyanate. Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 4 giờ. Chất rắn màu trắng tách ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 15,06 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình khối, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy ổn định là 187,5oC. Hiệu suất phản ứng đạt 60,48%. II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) Hóa chất 16,6 gam p-tolyl thioure (M1) 140 ml chloroform 16 gam brom Dung dịch amoniac 25% KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 21 Phương trình phản ứng H3C H N S NH2 + Br2 CHCl3 H3C S N NH2.HBr H3C S N NH2.HBr + NH3 S N H3C NH2 + NH4Br + HBr (M1) (M2) Cách tiến hành Hòa tan 16,6 gam ( 0,1 mol) (M1) vào trong 100ml chloroform và được khuấy bằng máy khuấy từ. Hỗn hợp được giữ ở nhiệt độ dưới 5oC bằng cách ngâm trong nước đá trong suốt quá trình tiến hành phản ứng. Thêm từ từ 16 gam brom hòa tan trong 40ml chloroform vào hỗn hợp trong khoảng 2 giờ. Sau khi brom được thêm vào hết, hỗn hợp được tiếp tục khuấy tiếp trong 2 giờ và đun hồi lưu cách thủy trong vòng 4 giờ đến khi không còn thấy khí HBr thoát. Chất rắn tách ra được lọc, để khô cho bay hết chloroform, sau đó hòa tan trong nước và trung hòa bằng dung dịch ammonic 25% đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Kết tủa được để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 11,48 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình kim, màu trắng với nhiệt độ nóng chảy ổn định là 133,4oC. Hiệu suất phản ứng đạt 70,00 % II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) Hóa chất 16,4 gam 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) 6,9 gam kali carbonate 70 ml chloroform KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 22 11,3 gam chloroacetyl chloride Phương trình phản ứng S N H3C NH CH2Cl O H3C S N NH2 + ClCH2COCl + HCl K2CO3 (M2) (M3) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm 16,4 gam (M2) (0,05 mol) và 3,45 gam K2CO3. Hòa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 50ml) và lắc đều. Cho 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác chứa sẵn 20ml chloroform. Ngâm bình cầu trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp chloroacetyl chloride trong chloroform vào, vừa cho vừa lắc đều. Hỗn hợp sau đó được đun hồi lưu trong vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Để nguội, lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh trong hỗn hợp rượu : nước. Để khô và cân, thu được 8,36 gam tinh thể dưới dạng hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 204,1oC. Hiệu suất phản ứng đạt 69,52%. II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) Hóa chất 2,41 gam 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 1,94 gam kali thiocyanate 50 ml acetone khan Phương trình phản ứng KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 23 H3C S N NH CH2Cl O + KSCN S N N S H3C O HN + KCl (M3) (M4) Cách tiến hành Cho vào cầu 250 ml hỗn hợp gồm 2,41 gam (0,01 mol) (M3), 1,94 gam KSCN (0,02 mol). Hòa tan hỗn hợp trong 50ml acetone khan và đun hồi lưu cách thủy trong vòng 3 giờ. Chất rắn sinh ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 1,56 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 236,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 59,32%. II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) Hóa chất 0,66 gam 5-imino-1-(6-methylbenzothiazol-2-y)thiazolidin-2-one (M4) 0,74 gam 4-(dimethylamino)benzaldehyde 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng Phương trình phản ứng KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 24 S N N S H3C O HN N(CH3)2 S N N S H3C O HN + (H3C)2N CHO + H2O (M4) (M5) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,75 gam (0,005 mol) 4-(dimethylamino)benzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,54 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 253,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 60,34%. II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6) Hóa chất 0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 0,68 gam 4-methoxybenzaldehyde (d=1,12g/ml) 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng (d=1,05 g/ml) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 25 Phương trình phản ứng H3CO CHO H3C S N N S O HN + S N H3C N S O HN OCH3 + H2O (M4) (M6) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,68 gam (0,005 mol) 4-methoxybenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetat. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy. Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,48 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 207,9oC. Hiệu suất phản ứng đạt 50,39%. II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7) Hóa chất 0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 0,70 gam 4-chlorobenzaldehyde 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 26 Phương trình phản ứng S N N S H3C O HN Cl S N N S H3C O HN + Cl CHO + H2O (M4) (M7) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,70 gam (0,005 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,51 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 264,1oC. Hiệu suất phản ứng đạt 53,06 %. II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bằng máy SMP3 ở phòng thực hành Hóa hữu cơ khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR- 8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 27 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Phổ 1H- NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung môi DMSO thực hiện tạị Phòng cộng hưởng từ hạt nhân-Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 28 CHƯƠNG III: KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 29 III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine Xuất phát từ p-toluidine, hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine được tổng hợp thông qua chất trung gian là p-tolylthioure. III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1) III.1.1.1 Phương trình phản ứng H3C NH2 H3C H N NH2 S + NH4SCN + HCl + NH4Cl (M1) III.1.1.2 Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [11], thì phản ứng này xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile. Tác nhân nucleophile (nhóm amino trong p-toluidine) tấn công vào carbon của ion thiocyanate, sau đó là quá trình chuyển vị proton tạo thành chất (M1). Cơ chế phản ứng được biểu diễn cụ thể như sau: NH2 CH3 + S C NH H2N S NH CH3 CH3 HN NH2 S III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1) Trên phổ hồng ngoại (IR) của (M1) xuất hiện pic hấp thụ có tần số 3437 cm-1 và 3277 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ có giá trị từ 2950-2850 cm-1 là dao động hóa trị của liên kết 3spC -H. Dao động với tần số 3001 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2-H. Ngoài ra pic hấp thụ ứng với dao động hóa trị C=C thơm cũng xuất hiện ở tần số 1613 cm-1 và 1533 cm-1. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 30 Hình 1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M1) III.1.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M1) Kết quả phổ hồng ngoại cuả (M1) phù hợp với kết quả đã công bố trong tài liệu [8]. Từ đặc điểm phổ IR chúng tôi có thể kết luận hợp chất (M1) đã được tổng hợp thành công. Hợp chất (M1) đã được nhiều tác giả tổng hợp, cho nên chúng tôi không tiến hành nghiên cứu phổ 1H-NMR của chất này. Theo tài liệu [1], hợp chất (M1) có đặc trưng về phổ 1H-NMR như sau: 9,55 ppm (2H, singlet, NH2), 7,19-7,10 ppm (4H, doublet, Ar-H), 2,24 ppm (3H, singlet, CH3). CH3 HN NH2 S KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 31 II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) III.1.2.1 Phương trình phản ứng CH3 HN NH2 S + Br2 CHCl3 S N NH2.HBr CH3 (M1) S N NH2.HBr CH3 (M2) + HBr S N NH2 CH3 +NH3 + NH4Br III.1.2.2 Cơ chế phản ứng Trong giai đoạn này, chúng ta phải tiến hành phản ứng đóng vòng thioure (M1) thành hợp chất benzothiazole (M2). Theo [13], phản ứng chuyển từ (M1) thành (M2) được gọi là phản ứng Huggershoff. Phản ứng này được thực hiện khi cho (M1) tác dụng với brom trong chloroform, sau đó tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp thu được. Theo tài liệu [13], người ta đề nghị cơ chế phản ứng thông qua các giai đoạn như sau: Giai đoạn 1: Oxi hóa thioure bằng brom tạo thành hợp chất sulfenyl bromide tương ứng. Do hợp chất hình thành rất dễ thủy phân trong nước nên khi tiến hành phản ứng này, dung môi chloroform sử dụng phải thực sự tinh khiết. H3C H N NH2 S Br Br chlorofom H3C H N NH S Br + HBr KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 32 Giai đoạn 2: Phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr) dưới tác nhân là nguyên tử lưu huỳnh Trong hợp chất sulfenyl bromide hình thành, nguyên tử lưu huỳnh bị brom hút electron nên lưu huỳnh mang một phần điện tích dương và thể hiện tính electrophile. Lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân electrophile và thế vào vòng thơm. Vòng benzothiazole được hình thành sau quá trình tautome hóa do sự ưu tiên tạo vòng thơm. H3CH3C H N NH S Br -Br- S H N NH H -H+ S H N H3C NH H3C S N NH2.HBr NH3 H3C S N NH2 HBr Sản phẩm sinh ra là một hợp chất amine, trong khi môi trường phản ứng có HBr nên hợp chất sinh ra tồn tại dạng muối, để hoàn trả về amin, chúng ta cần trung hòa sản phẩm bằng dung dịch NH3. III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2) Trên phổ IR của hợp chất (M2) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3398 cm-1 và 3264 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H. Dao động hóa trị của liên kết C=C thơm cũng thể hiện trên phổ ở tần số 1634 cm-1 và 1541 cm-1, đám pic hấp thụ ở tần số 2950 - 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết 3spC -H. Ngoài ra, dao động hóa trị của liên kết C-S cũng xuất hiện ở tần số 1254 cm-1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của (M2) khá phù hợp với tài liệu [8], điều này cho phép chúng tôi kết luận hợp chất (M2) đã được tổng hợp thành công. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 33 Hình 2: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M2) III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M2) Theo tài liệu [8], phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất (M2) có các đặc trưng như sau: 3,45 ppm (2H, singlet, NH2), 7,32-7,26 (3H, multiplet, Ar-H), 2,34 ppm (3H, singlet, CH3). III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2- amine III.2.. Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) III.2.1.1 Phương trình phản ứng S N H3C NH CH2Cl O H3C S N NH2 + ClCH2COCl + HCl K2CO3 (M2) (M3) S N H3C NH2 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 34 III.2.1.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa (M2) và chloroacetyl chloride để tạo thành amide (M3) xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, với hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Nguyên tử nitơ trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương, đây là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng. Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử Cl và loại proton H+ tạo thành sản phẩm cuối cùng. H3C S N NH2 CH2Cl O Cl + H3C S N H2 N Cl O CH2Cl -Cl- -H+ S N H3C H N O CH2Cl (M2) (M3) III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3) Trên phổ của (M3) xuất hiện có cường độ mạnh với tần số 1732 cm-1, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O. Đây là dấu hiệu đặc trưng phân biệt (M3) và (M2) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chất amide. Các pic hấp thụ còn lại trên phổ IR của (M3) cũng tương tự (M2) do có những liên kết giống nhau. Dao động hóa trị của C=C thơm đặc trưng với tần số 1607 cm-1 và 1541 cm-1, dao động hóa trị của liên kết N-H cũng xuất hiện với tần số 3466 cm-1. Pic hấp thụ với tần số 2949 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết 3spC -H KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 35 Hình 3: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M3) III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M3) Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (M3) thông qua phổ cộng hưởng từ proton. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ proton của (M3) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chất (M4) đã được tổng hợp thành công. Về cường độ của các tín hiệu trên phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M3) Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ chuyển dịch δ = 2,412 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H1 trong nhóm metyl. Trong vùng này, một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 2 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H6. Tín hiệu này S N H3C NH CH2Cll O KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 36 dịch chuyển về trường yếu hơn do sự giảm chắn cả nguyên tử clo và nhóm carbonyl kề bên. Trong vùng trường yếu, xuất hện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 12,630 ppm, tín hiệu này là của proton H5 (NH trong amide). Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,257-7,784 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,784 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H4. Tín hiệu của proton H4 dịch chuyển về trường yếu nhất trong các proton thơm có thể là do ảnh hưởng rút của dị tố S, làm giảm mật độ electron tại vị trí 4. Hai tín hiệu doublet còn lại là tín hiệu của proton H2 và H3. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Vì vậy, tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,649 ppm (3J = 8,0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H3, còn tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,266 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 37 Hình 4: Phổ H1-NMR của hợp chất (M3) III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) III.2.2.1 Phương trình phản ứng H3C S N NH CH2Cl O + KSCN S N N S H3C O HN + KCl (M3) (M4) III.2.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng này được nhiều công trình nghiên cứu và là phương pháp chính để tổng hợp nên dị vòng 4-thiazolidinone. Theo tài liệu [14], phản ứng này xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Phản ứng thế nguyên tử clo bằng ion thiocyanate. S N H3C NH O CH2Cl 1 2 3 4 5 6 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 38 Phản ứng này xảy ra theo cơ chế thế nuclephile lưỡng phân tử (SN2) do dung môi phản ứng là acetone phi proton và tác nhân nucleophile mạnh. Sản phẩm hình thành qua sự tấn công của tác nhân nucleophile SCN- vào carbon hình thành trạng thái chuyển tiếp trung gian Cl H R H SCN- H H R NCS Cl NCS H R H + Cl- Giai đoạn 2: Phản ứng đóng vòng nội phân tử. Nguyên tử nitơ trong amide đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của nhóm thiocyanate. Sau đó, xảy ra quá trình chuyển vị proton và hình thành sản phẩm: S N H3C NH C S O N S N H3C HN C S O N S N H3C N C S O HN III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của (M4) xuất hiện pic hấp thụ với tần số 1717 cm-1, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O vòng. Pic hấp thụ này có giá trị nhỏ hơn nhóm C=O của (M3) (1732 cm-1). Điều này có thể giải thích rằng nhóm C=O trong amide vòng chịu sức căng và cố định của vòng, làm cho quá trình cộng hưởng xảy ra mạnh, làm liên kết C=O yếu hơn. Tín hiệu dao động của nhóm N-H trong phổ cũng xuất hiện KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 39 trong vùng tần số trên 3100 cm-1 nhưng tín hiệu bị chập nên không thể hiện rõ trên phổ hồng ngoại. Một số tín hiệu đặc trưng khác cũng được ghi nhận qua phổ IR của (M3) : dao động hóa trị của C=C thơm xuất hiện ở tần số 1581 cm-1 và 1557 cm-1 , dao động của liên kết 3spC -H xuất hiện ở tần số 2932 cm -1. Hình 5: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M5) III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc (M4) qua phổ 1H-NMR. Kết quả phổ cộng hưởng từ proton của (M4) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chất (M4) đã tổng hợp thành công. Về cường độ tín hiệu, trên phổ 1H-NMR của hợp chất (M4) cho thấy có tổng cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M4). S N H3C N C S O HN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 40 Trên phổ 1H-NMR tín hiệu singlet, có cường độ tương đối bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,401 ppm là 3 proton H1, tức là các proton thuộc nhóm methyl. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 4,041 ppm, đó là tín hiệu của hai proton H6. Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 12,242 ppm, đó là tín hiệu của proton thuộc nhóm imin H5. Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,250-7,738 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm. Tín hiệu singlet với cường độ bằng 1, độ chuyển dịch δ = 7,738 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H4. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với chuyể dịch δ = 7,668 ppm (3J = 8,5 Hz) là của proton H2, còn tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,258 ppm (3J = 8,0 Hz) là của proton H3. Hình 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất (M4) S N H3C N S O HN 1 2 3 4 6 5 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 41 III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chúng tôi đã tổng hợp 3 chất thuộc 5-arylidene-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one, bao gồm các chất  5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M5)  2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M6)  5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M7) III.2.3.1 Phương trình phản ứng H3C S N N S O HN + H3C S N N S O HN X + H2O (M4) (M5,6,7) a. X = N(CH3)2 (M5) b. X = OCH3 (M6) c. X = Cl (M7) CHO X III.2.3.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng tạo thành các hợp chất (M5), (M6), (M7) là phản ứng ngưng tụ của hợp chất thuộc benzaldehyde thơm và hợp chất có chứa hợp phần metilen linh động khi có acid hoặc base làm xúc tác. Các phản ứng tổng hợp (M5), (M6), (M7) được chúng tôi tiến hành trong môi trường acid acetic. Cơ chế phản ứng này xảy ra qua các giai đoạn sau Giai đoạn 1: Andol hóa Xúc tác acid có vai trò quan trọng trong việc enol hóa hợp phần metilen của (M4) và hoạt hóa nhóm carbonyl trong các benzaldehyde thế. Trước tiên là phản ứng enol hóa KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 42 H3C S N N S O HN H+ H3C S N N S O HN H H H3C S N N S HO -H+ Proton H+ cũng có vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl trong các dẫn xuất thế của benzaldehyde. Khi proton hóa nhóm carbonyl, oxi trở nên mang điên dương làm cho quá trình rút electron mạnh, làm điện tích dương trên carbon tăng lên. Quá trình cộng nucleophile vào các hợp chất này trở nên dễ dàng hơn H O X + H+ H OH X Enol của (M4) sẽ cộng vào aldehyde đã được hoạt hóa theo cơ chế cộng nucleophile, sau đó loại proton hoàn trả xúc tác tạo thành hợp chất dạng β-hidroxy keton. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 43 H3C S N N S HO HN (M4) H OH X S N H3C S HO HN HO X S N H3C S O HN HO X -H+ Giai đoạn 2: Croton hóa Thường thì sản phẩm của giai đoạn anđol hóa không phải là sản phẩm cuối cùng mà nó thường bị đề hyđrat hóa