Luận văn Tổng hợp hợp chất 2 - Chloro-3 - [(4 - nitrophenyl) ethynyl] quinoxaline bằng phản ứng sonogashira

iệc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.[6,23] Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn cho phép tổng hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như eniluracil (5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV, tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vẩy nến,). [5] HN N H O O O OH OH N NH R HO O O Eniluracil 5-Alkynylarabinouridines S N CO2Et Tazarotene Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật. [26] 1.1.3.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.[8] Một ứng dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl (2). Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3) MeO I OMe N H CF3 O (1) SiMe3 Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) CuI (4mol%), Et3N, THF MeO OMe N H CF3 O MeO (2) 1. TBAB, THF 2. NaOH, MeOH MeO OMe NH2 (3) Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane 1.1.3.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5). Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[19] Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).[27] N O Me SiMe3 N I Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu4NF Et3N, DMF, 85oC N O Me N(4) (5) Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine 1.1.3.3 Tổng hợp eneyne và enediyene Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như: calicheamicin,[18] esperamicin,[15] và uncialamycin,[14]... Khả năng chống ung thư của những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4- của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22] toC C C H H Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7), với hiệu suất 78%. Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%. [4] I CH3 EtOOC Cl Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol %), iso-Pr2EtN, dioxan 78% CH3 EtOOC Cl Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol%), iso-Pr2EtN, dioxan 55%CH3 EtOOC (8) (7)(6) Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline - Công thức cấu tạo: N N Cl Cl - Công thức phân tử: C8H4N2Cl2 - Khối lượng phân tử: 199. 04g/mol - 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C. 1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane - Công thức cấu tạo: HC C Si CH3 CH3 CH3 - Công thức phân tử : C5H10Si - Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol - Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 530C - Chất lỏng không màu - Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene - Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira. Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng. 1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene - Công thức cấu tạo: Br N O O - Công thức phân tử: C6H4BrNO2 - Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol - Khối lượng riêng: 1,489 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 1240C - Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C - Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy. - Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, p- nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4- nitrophenylbromide. 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 1.3.1. Định nghĩa Siêu âm là âm thanh có tần số nằm ngoài ngưỡng nghe của con người (16 Hz-18 kHz). Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz).[25] Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu âm (40 KHz). Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 1: Tần số sóng âm Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25] - Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao, siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do. H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2 OH• + OH• → H2O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O2 → HO2• OH• + H2O → H2O2 + H• .... Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. 1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25] Hình 2 Quá trình hình thành phát triển bọt khí 1.3.3. Thiết bị siêu âm Gồm 2 loại 1.3.3.1 Bồn siêu âm Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể. Hình 3 Bồn siêu âm Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy biến năng. 50000C 2000 atm Bọt vừa hình thành Bọt lớn dần trong những chu kỳ kế tiếp Đạt kích cỡ không ổn định Vỡ mạnh Loại bồn siêu âm này có ưu điểm là năng lượng được phân phối đồng đều, thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, không kiểm soát được nhiệt độ.[25] 1.3.3.2 Thanh siêu âm Hình 4 Thanh siêu âm Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.[25] 1.3.3.3 Ưu điểm - Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc. - Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường. - Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia. - Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt. 1.3.3.4 Nhược điểm của bồn siêu âm Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp. [25] Chương II NGHIÊN CỨU *** 2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu được trình bài trong toàn bộ khóa luận là tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ là siêu âm. 2.1.1 Nội dung nghiên cứu Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là dẫn xuất monohalogene của quinoxaline, một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ. Bằng việc sử dụng chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Ngoài ra, chúng tôi tiến hành ứng dụng phương pháp mới trong tổng hợp là sử dụng kỹ thuật siêu âm nhằm khắc phục và cải thiện một số hạn chế không mong muôn từ phương pháp khuấy từ. Br NO2 1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N HC C 2. KOH/MeOH Si(Me)3 NO2CHC Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF . N N Cl Cl N N C Cl C NO2 1-Bromo-4-nitrobenzene 2,3-dichloroquinoxaline 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline Sơ đồ 7: Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Bromo-4-nitrobenzene Đặc điểm của sơ đồ: - Thứ nhất: hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được tổng hợp từ chất ban đầu là 1-Bromo-4-nitrobenzene qua hợp chất trung gian là 1-Ethynyl- 4-nitrobenzene. -Thứ hai: Sơ đồ trên sử dụng hai lần phản ứng Sonogashira để điều chế ra hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. Giải thích sơ đồ: Sơ đồ gồm 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: tiến hành tổng hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. Giai đoạn này gồm 2 bước: Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất 1-Bromo-4- nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. Bước 2: tách nhóm bảo vệ Trimethylsilane. - Giai đoạn 2: tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Songashira. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như: - Phổ hồng ngoại IR. - Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS. Kiểm tra hằng số vật lý như: đo nhiệt độ nóng chảy, khả năng hòa tan vào dung môi. 2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Khảo sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ, tỉ lệ mol tối ưu mà phàn ứng có độ chuyển hóa tốt nhất. So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm và khuấy từ. 2.1.2.2 Quy ước và tính toán Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức: Trong đó: - mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam) - mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam) H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%) 2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene Chúng tôi tiến hành tổng hợp lại hợp chất ENB dựa theo những điều kiện tối ưu về số mol, phương pháp đã được tổng hợp trước đó [2], cũng dựa trên phản ứng Sonogashira Br NO2 1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N CH C Si(Me)3 2. KOH/MeOH C NO2HC Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene * Quy trình tổng hợp Siêu âm 3h Bốc hơi chân không Hòa tan bằng hexane Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2 Khuấy trong MeOH/KOH Hỗn hợp sản phẩm Lọc cột silicagel Sản phẩm Ethynyltrimethylsilane 1-bromo-4-nitrobenzene Hỗn hợp chất rắn Hiệu suất (%) Lọc cột silicagel Sản phẩm **Cấu trúc sản phẩm: • Hợp chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene là chất rắn màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane. • Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether:EA = 1:0,05 cho vết tròn có Rf = 0,51. • Điểm chảy 201-202oC. Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với tài liệu tham khảo [2] 2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline Hình 5 hợp chất ENB và TLC của ENB (PE: EA = 1: 0.05 N N Cl Cl CHC NO2 Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF N N C Cl C NO2 2.1.4.1 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline 2.1.4.2 Giải thích quy trình Trong phản ứng Sonogashira, chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được sử dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tổng hợp hóa dược. Tác chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tổng hợp bằng phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước. Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ, dung môi DMF và kèm theo xúc tác base hữu cơ Triethylamine. Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản ứng. 2,3-dichloroquinoxaline 1-ethynil-4-nitrorobenzen Pd2(dba)3, PPh3, CuI, N2, Et3N, DMF 1. Khuấy từ 2. Siêu âm Hỗn hợp sản phẩm Sầy khô, nghiền mịn Lọc cột silicagel Sản phẩm Hiệu suất sản phẩm (%) Hỗn hợp chất rắn Hỗn hợp sản phẩm sau khi thu được sau phản ứng được bốc hơi chân không để đuổi hết Triethylamine và dung môi DMF, nghiền mịn và trộn với silicagel cột sắc ký. Chạy cột sắc ký tách loại bỏ sản phẩm phụ và chất xúc tác. Sản phẩm chính thu được kèm dung môi, đem cô quay thu được chất rắn và tính hiệu suất sản phẩm. 2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng 2.1.5.1 Phương pháp khuấy từ 2.1.5.1.1 Khảo sát tỉ lệ số mol tối ưu giữa tác chất và chất nền Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3- dichloroquinoxaline và cố định nhiệt độ phản ứng. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng. - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene. 2.1.5.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenzene, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau: - Số mol chất nền là 0.5 mmol. - Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1: 2). - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng. 2.5.1.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng Sau khi tiến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà chất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất. Các thông số về số mol, nhiệt độ của phản ứng được chọn như sau : - Tì lệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2 - Nhiệt độ của phản ứng là 50oC - Thay đổi thời gian của phản ứng - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. 2.5.1.2 Phương pháp siêu âm Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm. Điều này cũng phù hợp với nhiệt độ tối ưu đã tìm được ở trên. 2.5.1.2.1 Khảo sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nền Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3- dichloroquinoxaline. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là tại nhiệt độ phòng. - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene. 2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng. 2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi thời gian của phản ứng. 2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ 2.2.1.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ phản ứng giữ ở nhiệt độ phòng. Kết quả thu được theo bảng sau: TT Số mol 2,3- dichloroquinoxaline (mmol) Số mol 1-Ethynyl- 4-nitrobenzene (mmol) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất sản phẩm (%) 1 0. 5 0.75 70.9 45.8 2 0. 5 1 78.8 50.9 3 0. 5 1.25 80.6 51.2 Từ kết quả bảng trên, chúng tôi nhận ra khi thay đổi số mol tác chất theo tỉ lệ tăng dần thì hiệu suất sản phẩm tăng. Sản phẩm thu được ở tỉ lệ mol 1: 2 và 1: 2.5 có tăng nhưng ở tỉ lệ 1: 2.5 không tăng đáng kể nên tỉ lệ mol tối ưu trong quá trình tổng hợp là 1: 2 nhằm tiết kiệm hóa chất. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất sản phẩm vào tỉ lệ mol 45 46 47 48 49 50 51 52 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 Số mol ENB (mmol) H iệ u su ất (% ) Hiệu suất (%) 2.2.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng Sau khi khảo sát tìm được tỉ lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau: - Số mol chất nền là 0.5 mmol. - Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1 : 2). - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng. Kết quả thu dược bảng sau: TT Số mol 2,3- dichloroquinoxaline (mmol) Số mol 1- Ethynyl-4- nitrobenzene (mmol) Nhiệt độ thực hiện phản ứng (oC) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất sản phẩm (%) 1 0.5 1 30 78.8 50.9 2 0. 5 1 50 96.9 62.6 3 0. 5 1 70 92.4 59.7 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ 40 45 50 55 60 65 20 30 40 50 60 70 80 nhiệt độ của PU (oC) hi ệu s uấ t ( % ) Hiệu suất (%) Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC. 2.2.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng Tiến hành cố định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đổi thời gian thực hiện phản ứng để tìm thời gian tối ưu để phản ứng chuyển hóa cao nhất. - Tỉ lệ số mol chất nền và tác chất là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi thời gian của phản ứng. Ta có bảng kết quả sau: STT Tì lệ mol giữa chất nền và tác chất Nhiệt độ của phản ứng (oC) Thời gian thực hiện phản ứng (h) Khối lượng của sản phẩm (mg) Hiệu suất của sản phẩm (%) 1 1:2 50 5 91.1 58.9 2 1:2 50 6 96.9 62.6 3 1:2 50 7 97.5 63 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất và thời gian thực hiện phản ứng 58 59 60 61 62 63 64 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 thời gian PU (h) hi ệu s uấ t ( % ) Hiệu suất (%) Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng. Vậy từ việc khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên máy khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu để thực hiện phản ứng lấn lượt như sau: -Tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền để thực hiện phản ứng là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu để thực hiện phản ứng là 50oC. - Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h. 2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm. Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiến hành thực hiện khảo sát phản ứng trên bồn siêu âm. 2.2.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi số mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene Bảng kết quả sau TT Số mol 2,3- dichloroquinoxaline (mmol) Số mol 1- Ethynyl-4- nitrobenzene (mmol) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất sản phẩm (%) 1 0. 5 0.75 117.3 75.8 2 0. 5 1 117.6 76 3 0. 5 1 118.2 76.4 Đồ thị: 75.7 75.8 75.9 76 76.1 76.2 76.3 76.4 76.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 số mol ENB (mmol) H iệ u su ất (% ) Hiệu suất (%) Vậy từ bảng kết quả và đồ thị, chúng tôi nhận thấy hiệu suất tăng không đáng kể khi thay đổi số mol từ 1: 1.5, 1: 2 và 1: 2.5. Cho nên, để tiết kiệm hóa chất thì 1: 1.5 là tỉ lệ mol tối ưu chúng tôi cần tìm. 2.2.2.2 Khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng Sau khi tìm được tỉ lệ mol tối ưu, chúng tôi tiến hành khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng. -Cố định tỉ lệ mol của chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng. Ta có, bảng kết quả sau: STT Tỉ lệ mol của chất nền và tác chất Nhiệt độ của phản ứng (oC) Khối lượng của sản phẩm (mg) Hiệu suất của sản phẩm (%) 1 1: 1.5 30 97.6 63.1 2 1: 1.5 50 117.3 75.8 3 1: 1.5 70 104.3 67.4 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ của phản ứng 50 55 60 65 70 75 80 20 30 40 50 60 70 80nhiệt độ của PU (oC) hi ệu s uấ t ( % ) Vậy, nhiệt độ tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 50oC. 2.2.2.3 Khảo sát khoảng thời gian tối ưu của phản ứng Cố định tỉ lệ mol tối ưu và nhiệt độ tối ưu của phản ứng đã khảo sát ở trên, chúng tôi tiến hành khảo sát khoảng thời gian để tiến hành phản ứng Bảng kết quả: STT Tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất Nhiệt độ của phản ứng (oC) Thời gian của phản ứng (h) Khối lượng của sản phẩm (mg) Hiệu suất của sản phẩm (%) 1 1: 1.5 50 2 112.3 72.6 2 1: 1.5 50 3 119.1 77 3 1: 1.5 50 4 119.6 77.3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào thời gian phản ứng 72 73 74 75 76 77 78 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Thời gian (h) H Iệ u su ất (% ) Hiệu suất (%) Vậy hời gian tối ưu thực hiện phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 3h. Từ việc khảo sát các điều kiện của phản ứng. Chúng tôi rút ra được các thông số tối ưu khi thực hiện máy siêu âm như sau: -Tỉ lệ mol tối ưu giữa chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC -Thời gian tối ưu của phản ứng là 3h. Kết luận: Từ việc khảo sát thông số tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy khuấy từ và siêu âm thì máy siêu âm đã làm phản ứng chuyển hóa nhanh hơn, tiết kiệm hóa chất, đồng thời cũng rút ngắn thời gian thực hiện phản ứng. 2.2.3. Xác định cấu trúc 2.2.3.1 Tính chất của 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline • Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng, không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong ethylacetate, dichlomethane. • Giải ly bản mỏng với hệ dung môi PE: EA tỉ lệ 10: 1, cho vết xuất hiện ở Rf = 0.5, hiện màu vàng nhạt trong dung dịch H2SO4 10% /C2H5OH. Hình 6 TLC của 2-Choloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline (PE: EA = 10: 1) • Điểm nóng chảy: 234~237oC TLC của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinox aline 2.2.3.2 Phân tích phổ N N C Cl C NO2 1 2 3 45 6 7 8 1` 2` 3` 4` 5`6` 1`` 2`` 5a 8a • Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C);1593.49– 1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14; 720.44. • Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): pic đôi xuất hiện ở độ chuyển dịch 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H) và 7.88-7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H) được gán cho là các tín hiệu proton của H-2`, H-3`, H-5`, H-6`. Các mũi đa xuất hiện ở độ chuyển dịch 8.14-8.11; 8.06-8.03 và 7.85-7.82 được gán cho là tín