Tổng hợp dẫn xuất 3, 4 - Dihydropirimidin - 2(1h) - on dùng xúc tác FeCl3. 6H2O tẩm trên chất mang rắn montmorillonite ksf trong điều kiện không dung môi

n. Cơ chế được đề ra năm 1933 bởi Folkers and Johnson[15] H2N O NH2 R O H R HN HN O NH2 O NH2 EtOOC O R HN HN O N H O NH2 HO MeCO2Et -H2O N H NH R EtO2C Me O Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers Tiếp đến là sự nghiên cứu của Sweet và Fissekis năm 1973[9]: qua carbenium ion trung gian H O O EtO2C H O OEt O H+ O OEt O O OEt HO H2N NH2 O H O OEt O NHO NH2 H2O HN N H Ph CO2Et MeO Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis Atwal và O'Reilly (đề nghị một quá trình hai bước) năm 1987: Atwal và các cộng sự, đã đưa ra một đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất kém của các hợp chất Biginelli điển hình chủ yếu là trong trường hợp của aldehyt béo và aldehyt có nhóm carbonyl bị cản trở bởi nhóm thế ortho. Phương pháp mới này có hai bước: bước đầu tiên quan tâm đến tổng hợp riêng biệt của hợp chất carbonyl không bão hòa 2 qua ngưng tụ Knoevenagel và bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác được thêm vào phản ứng thế của ure. O H H3C R1OOC R HN NH2 X R2 X=O, S R2=Me, 4-methoxybenzyl NaHCO3 DMF N H N R1OOC R H3C X R2 N H NH R1OOC R H3C X Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly Gần đây nhất là sự đề xuất của Kappe năm 1997[5] H O H2N NH2 O HN NH2 OHPh O H+ -H2O HN NH2 HPh O O NH Ph EtO2C Me O H2N H2O N H NH Ph OMe EtO2C HN NH2 O HN NH2 O R Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo cơ chế chất phản ứng điển hình là trên thực tế nghiên cứu thay vì nó đã được tìm thấy theo những điều kiện trước đây để thu được 10 và hình thành iminium không giống như đề xuất của Kappe, được trình bày dưới đây: H2N NH2 O H3C COOEt O i O N H H2N OOEt CH3 CHO i N H NH OH3C EtOOC i=20-100mol%SbCl3, MeCN,rt, reflux Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate. De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), bằng thực nghiệm và lý thuyết họ đưa ra cơ chế phản ứng ủng hộ đề nghị của Folkers và Johnson, đó là sự hình thành N, N-benzylidenbisure. Họ đã xem xét con đường phản ứng bằng cách sử dụng truyền phổ trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) và mật độ lý thuyết chức năng (DFT). Bằng cách này, họ đã chứng minh sự hình thành của 1 với các dấu vết của trung gian 2 và 3. Vì vậy, một nghiên cứu của nhóm Boumoud cũng báo cáo điều tra của họ bằng cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate và họ kết luận ủng hộ cơ chế của Folkers. CHO H2N NH2 O H+ N H2 OH H NH2 O -H2O N H H NH2 O O H O OEt H3C O HN O O NH2 H3C OEt H -H+O HN O O NH2 H3C OEt -H2ON H NH O EtO H3C O -H+ N H NH NH2 O NH2 O Hình 1.7: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPMs[13,14] Trong những năm 1980, khi đại dịch HIV / AIDS đã bắt đầu, bệnh nhân hiếm khi sống lâu hơn hơn một vài năm. Nhưng ngày nay, những người bị nhiễm HIV có cuộc sống lâu hơn và khỏe mạnh. Lý do chính là có rất nhiều loại thuốc hiệu quả để chống lại nhiễm trùng. Hầu hết các loại thuốc rơi vào một trong ba loại sau đây: chất ức chế sao chép ngược (RT) cản trở quá trình sinh sản của virut, thuốc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm và chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào các tế bào của cơ thể. Những loại thuốc này không có tác dụng chữa HIV/AIDS nhưng giúp người bệnh ngăn chặn sự phát triển của virut và kéo dài tuổi thọ hơn so với những người mắc HIV mà không dùng thuốc .Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) có thể ức chế đáng kể sự sao chép HIV-1 với độ an toàn cao. Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil). Một số dẫn xuất của pirimidin có giá trị trong dược liệu như : Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư N H NH SH3C O O OH Monastrol Chất có khả năng chống vi khuẩn N H NH OH3C O O R R= Cl, NO2, F 1.3 Xúc tác phản ứng 1.3.1 Khoáng sét:[22] 1.3.1.1 Phân biệt khoáng sét và đất sét Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập ra bộ môn địa chất học là người đầu tiên định nghĩa đất sét. Sau đó, hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) và Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) đã bổ sung hoàn chỉnh định nghĩa trên. JNCs định nghĩa khoáng sét là những philosilicat, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp. Đất sét là vật liệu có sẵn trong tự nhiên tạo thành từ những khoáng mịn. Thành phần chính của đất sét là các loại khoáng sét thuộc nhóm philosilicat. Do đó đất sét cũng có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Bảng 1.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét Đất sét Khoáng sét Nguồn gốc tự nhiên Philosilicat là thành phần chính Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng Nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp Là những philosilicat Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng 1.3.1.2 Cơ cấu của khoáng sét[8,23] Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn, khoáng sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi. 1.3.1.2.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (Ob, the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+. Hình 1.8: Tấm tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ diện [TO4]; (b) : Tấm tứ diện (T) Oa và Ob lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.3.1.2.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng. Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+. Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (Oa, the tetrahedral apical oxigen atom) trong tấm tứ diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành mặt phẳng chứa Ooct (Ooct = OH, F, Cl, O). Ooct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 Ooct nằm cùng phía) và trans (2 nhóm Ooct nằm khác phía). Hình 1.9: Tấm bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng Ooct (OH, F, Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện (b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện aO và bO lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.3.1.3 Phân loại[23] Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính: 1.3.1.3.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện. Hình 1.10: Cơ cấu lớp 1:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện bO : oxigen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.3.1.3.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện, 2/3 nhóm hidroxil của tấm bát diện được thay thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện. Hình 1.11: Cơ cấu lớp 2:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện bO : oxigen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.3.1.4 Montmorillonite 1.3.1.4.1 Lịch sử – Khái niệm[24] Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phyllosilicate rất mềm, là thành phần chính của bentonite (khoảng 80–90 % theo khối lượng) – sản phẩm phong hóa tro núi lửa. MMT được phát hiện vào năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, sau đó được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau. 1.3.1.4.2 Cơ cấu – Phân loại[19] MMT thuộc nhóm smectite, có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện, mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm và có thể mở rộng theo hai hướng khác nhau đến vài trăm nm. Cơ cấu của MMT được minh họa như sau: Hình 1.12: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 1.3.1.4.3 Tính chất 1.3.1.4.3.1 Tính chất vật lý[11] MMT là dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lụckhi sờ cảm thấy nhờn và trơn. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2.2 – 2.6, độ cứng Mohs tương đối khoảng 1.5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc khi thay đổi môi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp. 1.3.1.4.3.2 Tính chất hóa học 1.3.1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion[23,11] 4 3 3 4 5 4 10 3 10( )[ ] [ ] Si Al FeSi O AlSi O + + + −− − + → Nguyên nhân tạo ra khả năng này là sự thay thế đồng hình Si4+ bằng Al3+ (Fe3+) trong mạng tứ diện và Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+ và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+ Chính các điện tích sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng các cation khác có thể tạo ra nhiều loại MMT khác nhau có tính chất phù hợp với yêu cầu sử dụng. Khả năng trao đổi cation (Cation Exchange Capacity, CEC) của MMT thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100 g. Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+ > M2+ > M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+> Ca2+> Fe2+> Al3+ 1.3.1.4.3.2.2 Khả năng hấp phụ[4] Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cơ cấu lớp của chúng. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt trong được xác định bởi bề mặt của khoảng không gian giữa các lớp trong cơ cấu tinh thể. Bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt. Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên kết với nước. Nếu các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng phân tử lớn, chúng có thể kết hợp trực tiếp vào vị trí oxigen đáy (Ob) của tứ diện trong mạng lưới tinh thể bằng lực van der Waals hoặc nối hidrogen. Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ xảy ra trên bề mặt ngoài của MMT. 1.3.1.4.3.2.3 Tính trương nở[6] Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau. 1.3.1.4.3.2.4 Khả năng xúc tác của MMT[18] MMT có tính chất cơ bản có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ đó là độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hidroxil có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted. 1.3.1.4.4 Đặc tính của KSF[22] KSF vừa là chất mang vừa là chất xúc tác vì chính bản thân nó đã có tính axit.  Thông số kỹ thuật của KSF: • Dạng bột màu trắng xám • Diện tích bề mặt riêng: 57-58 m2/g • Độ acid: pH = 2,17 • Khả năng trao đổi cation: CEC = 60 meq/100g Bảng 1.2 Thành phần hóa học của KSF và K10 Stt Thành phần hóa học % KSF 1 SiO2 66,37 2 Al2O3 19,73 3 Fe2O3 6,46 4 CaO 1,49 5 MgO 3,32 6 K2O 0,93 7 Na2O 0,50 8 TiO2 0,61 9 MnO 0,07 10 Mất khi nung - Bảng 1.3 Hàm lượng các khoáng sét: Mẫu / Khoáng sét Kaolinite Chlorite Illite Smectite Illite-Smectite KSF 0,0 4,3 3,5 51,3 40,8 1.3.2 Ion sắt (III)[18] Sắt là một trong những yếu tố thường thấy trong các khoáng chất đất sét. Như chúng ta đều biết rằng sắt trong môi trường tự nhiên đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học và hóa học. Sắt hiện diện trong đất sét cũng đóng vai trò quan trọng là các điểm hoạt động hoặc làm tăng khả năng phản ứng trên bề mặt của đất sét trong nhiều quá trình, đặc biệt là quá trình oxi hóa khử và quang xúc tác (Cheng et al, 2008). Muối sắt III là trong các axit Lewis, là chất xúc tác rất tốt cho phản ứng Biginelli, được hấp phụ trên bề mặt của KSF . Chương 2 Thực nghiệm 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất • Ure (Trung Quốc) • Etylacetoacetat (Merk) • Benzaldehid(Trung Quốc) • KSF (Fluka) • Muối FeCl3.6H2O (Trung Quốc) • Etanol (Trung Quốc) • 4-Clorobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • p-Tolualdehid (Sigma-Aldrich) • 4-Nitrobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Bromobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Florobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 2-Hydroxybenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Metoxibenzaldehid (Sigma-Aldrich) 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR 2.2 Điều chế xúc tác Trộn FeCl3.6H2O với KSF theo tỉ lệ khối lượng: 1:1, 1:2; 1:3, rồi đem hòa tan trong etanol để muối FeCl3.6H2O có thể khuếch tán tốt hơn vào KSF. Sau đó, đem cô quay và sấy khô ở 100oC thu được xúc tác hỗn hợp rồi thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 60 phút, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ chất 1:1:1, nhiệt độ 100oC để tìm ra tỉ lệ xúc tác tốt nhất. 2.3 Điều chế pirimidin Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,212g benzaldehid, 0,260g etil acetoacetat, 0,180g ure và 0,1g xúc tác FeCl3.6H2O/KSF (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong điều kiện không dung môi, khuấy từ điều nhiệt trong 1h ở 100oC. Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với etanol nóng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm tan tốt trong etanol nóng) và kết tinh lại bằng etanol ở nhiệt độ phòng (làm lạnh khoảng 2h), lọc kết tinh, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm có màu trắng). 2.4 Quá trình tối ưu hóa  Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212g benzaldehid (ArCHO), 0,260g etyl acetoacetat (EAA), 0,180g ure và 0,1g xúc tác FeCl3.6H2O/KFS (theo tỷ lệ khối lượng 1:1), khuấy từ điều nhiệt không dung môi.  Tối ưu hóa thời gian: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, thời gian phản ứng được thay đổi từ 30 phút-180 phút.  Tối ưu hóa khối lượng xúc tác: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian đã được tối ưu, thay đổi khối lượng xúc tác cho phản ứng từ 0,05g-0,5g.  Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian và khối lượng đã được tối ưu thay đổi tỷ lệ mol của ure:EAA:benzandehit theo 1:1:1, 1.5:1:1, 2:1:1, 2.5:1:1, 3:1:1, và 2:1:1.5.  Tối ưu hóa nhiệt độ: Thực hiện phản ứng theo các điều kiện đã được tối ưu và thay đổi nhiệt độ từ 70oC- 120oC. Kiểm tra xúc tác: thực hiện phản ứng ở điều kiện tối ưu với sự thay đổi xúc tác là FeCl3.6H2O hoặc KSF và không có xúc tác. Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác: thực hiện ở điều kiện tối ưu với xúc tác đã thu hồi lần 1. 2.5 Tổng hợp các dẫn suất Thay đổi benzaldehid bằng các dẫn xuất 4-metoxibenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 4- florobenzaldehid, 4-clorobenzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 2-hydroxybenzaldehid, 4- metylbenzaldehid. Áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các nhóm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR của sản phẩm. Chương 3 Kết quả và thảo luận 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropirimidin bằng phản ứng đa thành phần Hantzsch Biginelli với xúc tác Fe3Cl.6H2O trên MMT KSF. Sau đó, dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Bên cạnh đó, dựa trên đặc tính ưu việt của KSF là giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý và thu hồi, chúng tôi nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để xanh hóa phản ứng một cách kinh tế nhất. 3.2 Quy trình tổng hợp: EtO O CH3 O H2N NH2 O CHO FeCl3.6H2O/KSF N H NH EtOOC H3C O 1 2 3 4 3.3 Tối ưu tỉ lệ xúc tác FeCl3.6H2O và KSF Trộn FeCl3.6H2O với KSF theo tỉ lệ khối lượng: 1:1, 1:2; 1:3 rồi thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 60 phút, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ chất 1:1:1, nhiệt độ 100oC Bảng 3.1 : Kết quả tối ưu xúc tác Tỉ lệ FeCl3.6H2O:KSF Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1:1 0,39 75 1:2 0,35 67 1:3 0,32 62 Vậy tỉ lệ giữa FeCl3.6H2O : KSF tốt nhất là 1 :1. Tôi sử dụng tỉ lệ này để thực hiện phản ứng. 3.4 Tối ưu sản phẩm 3.4.1 Tối ưu thời gian Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 là 1.5:1:1và thời gian phản ứng thay đổi. Bảng 3.2 Kết quả tối ưu hóa theo thời gian Thời gian phản ứng (phút) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 30 0,32 62 60 0,39 75 90 0,43 83 120 0,39 75 150 0,333 64 180 0,3 58 Đồ thị 3.1 : Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hoàn toàn là cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, còn nếu thời gian quá dài sản phẩm có thể bị phân hủy hay xảy ra phản ứng thuận nghịch trả lại tác chất ban đầu. Qua khảo sát, thời gian là 90 phút đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn và đạt hiệu suất cao. 3.4.2 Tối ưu xúc tác Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút và khảo sát ở nhiệt độ 100oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 là 1.5:1:1 và khối lượng xúc tác thay đổi. Bảng 3.3 Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác Khối lượng xúc tác (g) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 0,05 0,38 73 0,1 0,43 83 0,15 0,39 75 0,2 0,39 75 0,25 0,33 64 Đồ thị 3.2 : Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác Lí do là khi có quá nhiều xúc tác sẽ làm hỗn hợp phản ứng quá đặc sệt, làm giảm khả năng kết hợp giữa các phân tử tác chất cũng như giảm khả năng tạo thành sản phẩm chính, dẫn đến làm giảm hiệu suất của phản ứng. Mặt khác khi lượng xúc tác quá ít thì không đủ để xúc tác cho phản ứng nên hiệu suất thu được cũng không cao. 3.4.3 Tối ưu tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút, khối lượng xúc tác là 0,1g và khảo sát ở nhiệt độ 100oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 thay đổi. Bảng 3.4 Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất Tỉ lệ chất 2:1:3 Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1:1:1 0,346 67 1.5:1:1 0,43 83 2:1:1 0,49 94 2.5:1:1 0,42 81 3:1:1 0,415 80 2:1:1.5 0,424 82 Theo như khảo sát trên thì kết quả này phù hợp với cơ chế mà Folkers and Johnson đề ra. Ông đoán chất trung gian đầu tiên là bisure là sản phẩm của benzaldehid và ure. Vậy tỉ lệ giữa các chất phù hợp nhất là 2:1:1. 3.4.4 Tối ưu nhiệt độ Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút, khối lượng xúc tác là 0,1g, tỉ lệ chất 2:1:3 là 2:1:1 và khảo sát ở nhiệt độ thay đổi. Bảng 3.5 Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ Nhiệt độ (0C) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 70 0,338 65 80 0,35 67 90 0,455 88 100 0,49 94 110 0349 67 120 0,35 67 Đồ thị 3.3: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Khi tăng nhiệt độ thì diện tích bề mặt riêng của KSF cũng tăng giúp giải phóng ion Fe3+ đồng thời cũng giải phóng ion H+ làm cho khả năng của xúc tác tăng lên. Nhưng khi nhiệt độ tăng lên khá cao làm bào mòn các vi mao quản, làm cho những vi mao quản gần kề kết hợp với nhau thành mao quản chuyển tiếp. Chính hiện tượng này làm cho bề mặt riêng giảm khi nhiệt độ quá cao dẫn đến các ion trên KSF khó tham gia phản ứng làm hiệu suất giảm. Qua quá trình khảo sát tôi chọn nhiệt độ tối ưu là 100oC. Sau quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng tôi được kết quả: • Thời gian tối ưu: 90 phút • Nhiệt độ tối ưu: 100oC • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0.1g • Tỉ lệ chất tối ưu 2:1:3 là 2:1:1 3.4.5 So sánh giữa các xúc tác khác nhau Xét tại điều kiện tối ưu: thời gian 90 phút, nhiệt độ 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, với tỉ lệ chất 2:1:1. Bảng 3.6: So sánh khả năng của xúc tác Xúc tác Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất % Không xúc tác 0,302 58 KSF 0,371 71 FeCl3.6H2O 0,385 74 FeCl3.6H2O/ KSF 0,49 94 Xét về khả năng xúc tác thì khi hoạt động riêng lẻ khả năng tăng hoạt tính của hai xúc tác này gần như tương đương vì cả Fe3+ và KSF đều có tính axit yếu mà môi trường axit yếu lại phù hợp với phản ứng Biginelli. 3.5 Tổng hợp dẫn xuất Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 90 phút, nhiệt độ 1000C, khối lượng xúc tác 0,1g, với tỉ lệ chất 2:1:1. Thay benzaldehit lần lượt bằng các dẫn xuất 4-metoxibenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 4-florobenzaldehid, 4-clorobenzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 2- hydroxybenzaldehid, 4-metylbenzaldehid, thu được kết quả trong bảng 3.6. Với mỗi loại xúc tác khác nhau thì ảnh hưởng khác nhau đến phản ứng, với khảo sát các nhóm thế trên benzaldehid thì dù là nhóm thế đẩy điện tử hay rút điện tử thì đều làm cho hiệu suất của phản ứng giảm. Vậy với xúc tác FeCl3.6H2O/ KSF, các nhóm thế trên benzaldehid không khả quan, kết quả thu được trong bảng 3.6 cho thấy nhóm thế là nhóm đẩy điện tử hay rút điện tử thì không ảnh hưởng đến phản ứng (hiệu suất thu được xấp xỉ nhau). Bảng 3.7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất STT Mẫu Công thức cấu tạo Hiệu suất % Nhiệt nóng chảy (oC) Nhiệt nóng chảy[10] (oC) 1 B N H NH EtOOC H3C O OMe 57,24 205-207 201-202 2 C N H NH EtOOC H3C O NO2 56,88 210-213 211-213 3 D N H NH EtOOC H3C O OH 30,80 200-211 199-202 4 E N H NH EtOOC H3C O Me 58,50 215-218 209-211 5 F N H NH EtOOC H3C O F 52,52 180-181 182-184 6 G N H NH EtOOC H3C O Cl 74,20 216-218 215-216 7 H N H NH EtOOC H3C O Br 66,81 221-223 213-215 3.6 Định danh sản phẩm N H NH H3C O O O H3C A 4 6 5 1 2 3 4a 4b 6a 5a 5b 5c 4d 4e 4f 4c 5–(Etoxycarbonyl)–4–(4-phenyl)–6–metyl–3,4–dihydropirimidin–2(1H)–on Làm tại một điều kiện bất kì, thu được sản phẩm kết tinh lại thật sạch rồi đem đi đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR. Kết quả thu được : • Tnc=206-207oC. • 1H-NMR (500MHz, DMSO): Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của chất A Dựa vào phổ H1NMR cho thấy proton NH cho singlet ở 9.16ppm và 7.71ppm. Tín hiệu ở δ=1.09ppm có cường độ tương đối bằng 3 dạng triplet (J=7.5Hz) được quy kết cho H5c và tại δ=4.00ppm (J=7.5Hz) có cường độ tương đối bằng 2 dạng quarlet được quy kết cho H5b do nhóm CH2 liên kết với O nên độ dịch chuyển hóa học dịch chuyển về trường thấp. Tín hiệu tại δ=2.25ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 3) được quy kết cho nhóm metyl H6a do nó không có sự ghép spin-spin giữa các proton. Tín hiệu δ =5.15ppm có dạng singlet được quy kết cho H4, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm và NH làm δ dịch chuyển về trường thấp. Trên phổ còn thể hiện cụm tín hiệu có δ=7.22-7.34ppm được quy kết cho nhân thơm, do các proton(H4b, H4f), và (H4c, H4e) là tương đương với nhau nên các tín hiệu