Luận văn Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

FE thuộc phân nhóm 2 trong Hệ thống phân loại sinh dược học gồm những

chất ít tan trong nước và rất thấm, vì vậy độ tan là yếu tố hạn chế tốc độ hấp thu

[4]. Bên cạnh đó, do hàm lượng viên nhỏ (5 mg) nên nồng độ FE hấp thu trong

huyết tương thấp. Ngoài ra, với lượng mẫu ít, nền mẫu phức tạp, nên phương pháp

phân tích sinh học dùng để định lượng FE trong huyết tương đòi hỏi phải đặc hiệu

và có độ nhạy cao. Căn cứ vào kết quả tổng hợp tài liệu tham khảo và dựa trên

nguyên lý hoạt động của phương pháp sắc ký lỏng - khối phổ, nghiên cứu đã lựa

chọn phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu năng ghép nối với detector khối phổ

(UPLC-MS/MS) để định lượng FE trong HT người trong điều kiện Việt Nam. Hệ

UPLC sử dụng hạt nhồi kích thước nhỏ (1,8m) làm tăng hiệu suất tách, độ nhạy và

độ phân giải so với hệ HPLC thông thường sử dụng cột phân tích nạp hạt 3 - 5 m

[78]. Điều kiện sắc ký và khối phổ đã được lựa chọn cho thấy có thể tách DC tốt,

không lẫn pic tạp, phù hợp với việc phân tích mẫu. Phương pháp phân tích được

thẩm định theo các hướng dẫn về thẩm định phương pháp định lượng thuốc trong

dịch sinh học của FDA cùng một số tài liệu trong và ngoài nước với các chỉ tiêu:

Độ đặc hiệu - chọn lọc, ảnh hưởng của nền mẫu, độ nhiễm chéo, giới hạn định

lượng dưới, khoảng tuyến tính, xây dựng đường chuẩn trong HT người và hàm

đáp ứng, độ đúng, độ chính xác, tỷ lệ thu hồi và độ ổn định của mẫu [58], [65], [84]

pdf139 trang | Chia sẻ: honganh20 | Ngày: 25/02/2022 | Lượt xem: 288 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận văn Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
số liệu đã chuyển logarit) theo thời gian, lấy tối thiểu 3 điểm trong pha thải trừ. - t1/2: Là thời gian cần thiết để một nửa lượng (nồng độ) DC đào thải khỏi cơ thể, tính theo mô hình DĐH tuyến tính, không ngăn theo công thức: eK t 693,0 2/1 = - AUC0-t từ thời điểm 0 đến thời điểm t (t là điểm lấy mẫu cuối cùng có thể xác định được nồng độ thuốc trong HT của từng cá thể): Tính theo phương pháp hình thang: 2 )( )( 11 1 0 0 ii i n i it tt CCAUC − += ++ − = −  Trong đó, Ci là nồng độ DC trong HT tại thời điểm lấy mẫu thứ i. - AUC0-: Ngoại suy từ giá trị AUC0-t, ước tính đến vô cùng theo mô hình DĐH tuyến tính, không ngăn, theo công thức: 59 e n t K C AUCAUC += −− 00 Trong đó, Cn là nồng độ DC tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng có thể định lượng được. * Đánh giá kết quả: - Phân tích thống kê và đánh giá TĐSH: Thực hiện theo hướng dẫn của Dược điển Việt Nam IV [30] và tài liệu thống kê của Sanford Bolton [85]: + So sánh giá trị Cmax và AUC: Phân tích ANOVA, xác định khoảng tin cậy 90 % (CI) cho tỷ lệ thuốc thử so với thuốc đối chiếu, tính trên số liệu đã chuyển logarit. + So sánh giá trị tmax: Theo phương pháp phân tích phi tham số của Wilcoxon (Wilcoxon signed-rank test), dựa trên việc xác định tổng giá trị xếp hạng dương và âm hoặc xác định mức ý nghĩa p của phương pháp theo giá trị Z theo cách sau: 12/)1)(2/1( 4/)1( ++ +− = NNN NNR Z Trong đó, R là tổng xếp hạng (dương hoặc âm); N là số cặp giá trị Tmax của thuốc thử và thuốc đối chiếu có sai khác. Từ giá trị Z, tra bảng Cumulative normal distribution để xác định giá trị Area, giá trị p = 1- Area. - Tiêu chuẩn chấp nhận: + Khoảng tin cậy 90 % của thuốc thử so với thuốc đối chiếu nằm trong giới hạn 70,00 - 143,00 % đối với giá trị Cmax trung bình và nằm trong giới hạn 80,00 - 125, 00 % đối với giá trị AUC trung bình. + Giá trị Tmax của thuốc thử và thuốc đối chiếu khác nhau không có ý nghĩa thống kê (Giá trị tổng xếp hạng dương và giá trị tổng xếp hạng âm (sum of possitive/negative rank) đều lớn hơn giá trị tra bảng theo N hoặc giá trị p > 0,05). 2.2.4. Xử lý và biểu thị kết quả nghiên cứu Xác định mô hình động học GP DC bằng phần mềm Mathcad phiên bản 60 14.0.0.163. Xử lý các số liệu thống kê và tính toán các thông số DĐH bằng phần mềm Microsoft Excel 2007. Các kết quả nghiên cứu được xử lý và biểu thị trong luận án dưới dạng: Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, n là số lần lặp lại thí nghiệm và RSD (%) là độ lệch chuẩn tương đối. 61 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 3.1.1. Đánh giá một số đặc tính hóa lý của nguyên liệu 3.1.1.1. Kích thước tiểu phân và tỷ trọng Kích thước tiểu phân của nguyên liệu được kiểm tra bằng phương pháp rây. Khối lượng riêng biểu kiến được đo thông qua xác định thể tích biểu kiến. Kết quả được trình bày ở bảng 3.1. Bảng 3.1. Kích thước tiểu phân và khối lượng riêng biểu kiến của felodipin nguyên liệu Phân bố kích thước tiểu phân (%) Khối lượng riêng biểu kiến (g/mL) > 180 m 180 - 125 m 125 - 90 m 90 - 75 m < 75 m 0,25 10,86 3,39 41,96 43,54 0,90 Kết quả ở bảng 3.1 cho thấy: Bột FE khá mịn, chủ yếu dưới 90 m. Tuy nhiên, phân bố kích thước chưa đều, còn một tỷ lệ nhỏ bột có kích thước lớn. Do vậy, để đảm bảo độ đồng nhất trong quá trình bào chế, cần nghiền mịn và kiểm soát kích thước tiểu phân. Trong bào chế ở quy mô phòng thí nghiệm, FE được nghiền và rây qua rây 180. Khối lượng riêng biểu kiến FE khá lớn, khả năng nén chặt tốt. Tuy nhiên, hàm lượng DC trong viên nhỏ nên ảnh hưởng này không đáng kể. 3.1.1.2. Độ tan của felodipin trong các môi trường có pH khác nhau Tiến hành xác định độ tan của FE trong các môi trường có pH khác nhau như trong phần c mục 2.2.2.1. Pha loãng để đưa về khoảng nồng độ tuyến tính (0,5 - 10 g/mL). Kết quả được trình bày ở bảng 3.2. Bảng 3.2. Độ tan của felodipin trong các môi trường có pH khác nhau Môi trường Acid pH 1,2 Đệm phosphat pH 4,5 Đệm phosphat pH 6,5 Đệm phosphat pH 6,5 + 1 % SLS Nước RO Độ tan (μg/mL) 18,2 22,5 27,9 647,8 19,8 62 Kết quả ở bảng 3.2 cho thấy: FE rất ít tan trong nước. Độ tan tăng không khác nhau đáng kể khi thay đổi pH. Nếu thêm chất diện hoạt vào môi trường, độ tan tăng nhiều. Thực tế, để mô phỏng điều kiện in vivo tốt hơn, môi trường thử hòa tan cũng cần thêm chất diện hoạt. 3.1.1.3. Đánh giá tương tác giữa dược chất và tá dược bằng phương pháp phân tích năng lượng nhiệt vi sai (DSC) và phổ hồng ngoại (IR) Kiểm tra nguyên liệu với phổ DSC và phổ hồng ngoại được trình bày ở hình 3.1 và 3.2. Hình 3.1. Phổ DSC của felodipin nguyên liệu và hỗn hợp với PEO 200.000 Hình 3.2. Phổ hồng ngoại của felodipin nguyên liệu và hỗn hợp với PEO 200.000 63 Kết quả ở hình 3.1 và 3.2 cho thấy: FE nguyên liệu xuất hiện một đỉnh ở 145,59 °C; có điểm hấp thụ tại bước sóng 3371 cm-1 (có thể là của nhóm N-H tự do); chủ yếu ở trạng thái kết tinh. Không có sự tương kỵ giữa FE và PEO 200.000. 3.1.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp quang phổ UV-Vis trong thử độ hòa tan - Xác định bước sóng cực đại (λmax): Tiến hành quét phổ dung dịch FE nồng độ 5 µg/mL trong dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS, dải sóng 200 - 500 nm. Kết quả trong hình 3.3. Hình 3.3. Phổ UV của dung dịch felodipin 5 µg/mL trong dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS Hình ảnh phổ ở hình 3.3 cho thấy: FE có 2 đỉnh hấp thụ cực đại ở bước sóng 362 nm và 238 nm. Đỉnh hấp thụ ở bước sóng 362 nm thấp, do đó bước sóng hấp thụ cực đại 238 nm được lựa chọn để khảo sát tương quan giữa độ hấp thụ với nồng độ dung dịch FE tương ứng trong dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS (môi trường thử hòa tan). Trong khi đó, phổ của hỗn hợp TD (Phụ lục 1 - Phần Phụ lục) không xuất hiện đỉnh hấp thụ tại bước sóng 238 nm. Điều đó chứng tỏ TD viên không ảnh hưởng đến độ hấp thụ DC khi đo quang. 64 - Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ với nồng độ dung dịch FE tương ứng: Pha các dung dịch FE chuẩn có nồng độ khoảng từ 1 - 10 µg/mL trong dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS và tiến hành đo quang ở bước sóng cực đại 238 nm. Kết quả được trình bày ở bảng 3.3 và hình 3.4. Bảng 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ felodipin đo ở bước sóng 238 nm STT Nồng độ C (µg/mL) Độ hấp thụ (A) 1 1 0,0569 2 2 0,1066 3 4 0,2119 4 6 0,3161 5 8 0,4144 6 10 0,5409 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin và độ hấp thụ tại bước sóng 238nm 65 Kết quả ở bảng 3.3 và hình 3.4 cho thấy: Nồng độ FE trong dung dịch đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1 % SLS và độ hấp thụ tương ứng đo ở bước sóng 238 nm có sự tương quan tuyến tính trong khoảng nồng độ khảo sát từ 1 - 10 µg/mL với hệ số tương quan r = 0,9993. Như vậy, có thể sử dụng phương pháp quang phổ UV tại bước sóng 238 nm để định lượng hàm lượng FE GP ra môi trường hòa tan là đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS. Tuy nhiên, do hàm lượng viên nhỏ và độ tan của FE thấp nên tại những thời điểm ban đầu của quá trình GP DC, xác định nồng độ FE bằng phương pháp thêm chuẩn với nồng độ chính xác khoảng 5 µg/mL. 3.1.3. Thử hòa tan viên đối chiếu Thử hòa tan viên đối chiếu Felutam CR theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2.3 để làm cơ sở xây dựng công thức viên nghiên cứu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.4 và hình 3.5. Bảng 3.4. Tỷ lệ (%) felodipin giải phóng từ viên đối chiếu Felutam CR (n = 6) Thời gian (giờ) % dược chất giải phóng (% SD) 1 24,2  1,6 2 28,6  1,7 3 34,6  3,3 4 42,4  4,3 5 52,9  4,3 6 64,6  3,7 7 76,4 5,0 8 85,3  6,4 9 92,8  5,0 10 96,9  4,7 11 97,6  4,4 12 97,9  4,3 66 Hình 3.5. Đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu Felutam CR trong dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 6,5 có 1 % SLS (n = 6) Kết quả ở bảng 3.4 và hình 3.5 cho thấy: Viên Felutam GP 24,2 % DC trong giờ đầu, sau đó GP DC theo động học bậc không từ 2 - 10 giờ. Tham khảo về yêu cầu chỉ tiêu độ hòa tan viên FE GP kéo dài theo Test 1 – USP 36 (Bảng 2.3) cho thấy viên đối chiếu đạt yêu cầu USP. Trong các nghiên cứu bào chế, viên sẽ được thử trong 12 giờ. 3.1.4. Xây dựng công thức viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy 3.1.4.1. Lựa chọn tá dược lớp chứa dược chất và lớp đẩy Để phân phối DC ít tan như FE dưới dạng hỗn dịch, cần thêm TD phân tán và polymer trương nở [25]. Sau khi tham khảo tài liệu [37], [41], [42], [43], kết hợp với các loại polymer kiểm soát GP có sẵn tại phòng thí nghiệm, tiến hành khảo sát các mẫu viên bào chế dưới dạng PPOP như trong bảng 3.5 lần lượt sử dụng natri croscarmelose, crospovidon, natri starch glycolat hoặc PEO 200.000 làm TD phân tán trong lớp chứa DC và gôm xanthan, PEO 5.000.000 hay PEO 7.000.000 với vai trò TD trương nở trong lớp đẩy. Để đảm bảo đồ thị GP mong 67 muốn, tất cả các công thức đều sử dụng natri clorid làm TD thẩm thấu trong cả hai lớp vì nó có khả năng tạo ASTT cao qua màng bán thấm [37]. Lactose monohydrat được lựa chọn làm TD độn trong viên nhân vì nó cũng là một TD tạo ASTT nên có thể cùng natri clorid duy trì chênh lệch áp suất trong và ngoài màng hằng định, giúp GP DC ổn định và kéo dài. Magnesi stearat với tác dụng giảm ma sát, chống dính được sử dụng làm TD trơn trong cả hai lớp. Oxyd sắt đỏ là chất màu không tan được dùng để nhuộm màu cho lớp đẩy, giúp phân biệt hai lớp. Bảng 3.5. Thành phần công thức các mẫu viên từ M1 đến M6 Thành phần 1 viên (mg) M1 M2 M3 M4 M5 M6 Lớp DC FE 5 5 5 5 5 5 Natri croscarmelose 40 0 0 0 0 0 Crospovidon 0 40 0 0 0 0 Natri starch glycolat 0 0 40 0 0 0 PEO 200.000 0 0 0 90 90 90 Natri clorid 30 30 30 15 15 15 Lactose monohydrat 40 40 40 45 70 45 Avicel PH101 0 0 0 25 0 25 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,9 0,9 0,9 Lớp đẩy Gôm Xanthan 60 60 60 0 0 0 PEO 5.000.000 0 0 0 0 50 50 PEO 7.000.000 0 0 0 50 0 0 Natri clorid 20 20 20 15 15 15 Lactose monohydrat 0 0 0 30 45 30 Avicel PH101 40 40 40 15 0 15 Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Oxyd sắt đỏ 0,6 0,6 0,6 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,5 ± 0,15 % Kích thước miệng GPDC 0,8 ± 0,025 mm Tiến hành thử hòa tan các mẫu viên theo phương pháp ở mục 2.2.2.3. Kết quả được trình bày trong hình 3.6 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 2 - Phần Phụ lục). 68 Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên từ M1 đến M6 (n = 6) Kết quả thử hòa tan ở hình 3.6 cho thấy: Thành phần lớp DC, lớp đẩy khác nhau sẽ cho kết quả GP DC khác nhau. Mẫu M3 sử dụng natri starch glycolat trong lớp DC làm cản trở quá trình GP DC, chỉ GP được 72,5 % DC sau 12 giờ. Nguyên nhân do natri starch glycolat khi gặp nước trương nở thành dạng keo dính lấy miệng GP, khó bị trôi ra nên cản trở quá trình GP DC. Mẫu M5 chỉ GP 82,9 % DC sau 12 giờ, có thể do không có Avicel nên tốc độ dẫn nước vào khối polymer chậm, do đó thời gian trương nở của polymer kéo dài. Các mẫu viên M1, M2, M4, M6 đều GP hơn 90 % DC sau 12 giờ, nhưng mẫu M1, M2 có động học GP khác so với mẫu M4, M6. Đồ thị GP DC của mẫu M1, M2 chứa khoảng tuyến tính ngắn, không đặc trưng cho tính chất của viên thẩm thấu là GP theo động học bậc không. Mẫu M4 và M6 phần lớn DC được GP theo động học bậc không, có khoảng tuyến tính trong đồ thị GP: - Mẫu M4: phương trình động học GP y = 11,06x – 6,29; hệ số R2 = 0,994 69 trong khoảng 1 - 10 giờ. - Mẫu M6: phương trình động học GP y = 10,88x – 8,941; hệ số R2 = 0,998 trong khoảng 1 - 10 giờ. So sánh M4 và M6 cho thấy sử dụng loại PEO khác nhau trong lớp đẩy thì khả năng GP DC cũng khác nhau nhưng không nhiều. PEO 7.000.000 có MW cao hơn PEO 5.000.000 nên tốc độ trương nở mạnh hơn, dẫn đến tốc độ đẩy nhanh hơn, do đó GP DC nhanh hơn. Tuy nhiên, PEO 7.000.000 dễ hút ẩm hơn PEO 5.000.000 nên PEO 5.000.000 được lựa chọn là TD trương nở trong lớp đẩy. Vì vậy, mẫu M6 được lựa chọn để nghiên cứu tiếp theo. 3.1.4.2. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân Tiến hành bào chế các mẫu viên có tỷ lệ PEO 200.000 trong lớp chứa DC và PEO 5.000.000 trong lớp đẩy khác nhau theo công thức trong bảng 3.6 để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ PEO đến khả năng GP DC, sau đó thử hòa tan các mẫu viên theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2.3, so sánh với mẫu M6. Kết quả được trình bày trong hình 3.7 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 2 - Phần Phụ lục). Bảng 3.6. Thành phần công thức các mẫu viên có tỷ lệ PEO khác nhau Thành phần 1 viên (mg) M7 M8 M9 Lớp DC FE 5 5 5 PEO 200.000 90 70 70 Natri clorid 15 15 15 Lactose monohydrat 45 45 45 Avicel PH101 25 45 45 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 Lớp đẩy PEO 5.000.000 40 50 40 Natri clorid 15 15 15 Lactose monohydrat 30 30 30 Avicel PH101 25 15 25 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 Oxyd sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,5 ± 0,15 % Kích thước miệng GPDC 0,8 ± 0,025 mm 70 Hình 3.7. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ PEO khác nhau (n = 6) Kết quả thử hòa tan ở hình 3.7 cho thấy: Khi thay đổi tỷ lệ PEO 200.000 trong lớp DC và/hoặc PEO 5.000.000 trong lớp đẩy thì khả năng GP DC thay đổi. - Mẫu M6 (tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng là 90/50 mg) có Tlag khoảng 1 giờ, GP 100,3 % DC sau 12 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 - 10 giờ theo phương trình động học bậc không: y = 10,88x – 8,941; R2 = 0,998. - Mẫu M7 (tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng là 90/40 mg) có Tlag khoảng 1 giờ, GP 95,4 % DC sau 12 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 - 12 giờ theo phương trình động học bậc không: y = 9,086x – 6,65; R2 = 0,991. - Các mẫu M8 (tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng là 70/50 mg) và M9 (tỷ lệ PEO 200.000 / PEO 5.000.000 tương ứng là 70/40 mg) có Tlag khoảng 2 giờ và GP DC rất chậm (chỉ GP 39,8 % và 32,7 % DC tương ứng sau 12 giờ), nguyên nhân do lớp DC có ít PEO 200.000 hơn nên khả năng trương nở của lớp DC kém hơn. Như vậy, tỷ lệ PEO ở hai lớp có ảnh hưởng lớn đến Tlag và tốc độ GP DC. Trong phạm vi khảo sát, lượng PEO 200.000 ở lớp DC tăng, trong khi lượng PEO 71 5.000.000 ở lớp đẩy không đổi thì tốc độ GP tăng nhiều do khả năng trương nở của lớp DC lớn hơn. Lượng PEO 5.000.000 ở lớp đẩy tăng, trong khi lượng PEO 200.000 ở lớp DC không đổi thì tốc độ GP DC cũng tăng nhưng không nhiều. Trong các mẫu khảo sát, mẫu M6 với tỷ lệ GP DC cao nhất là thích hợp để sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.4.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ giải phóng dược chất ASTT trong viên nhân có vai trò rất quan trọng để kéo nước qua màng bán thấm vào viên, do đó quyết định cơ chế cũng như tốc độ GP DC. Để đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid trong viên nhân đến tốc độ GP DC, tiến hành bào chế các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau theo công thức trong bảng 3.7, sau đó thử hòa tan theo phương pháp ở mục 2.2.2.3, so sánh với mẫu M6. Kết quả được trình bày trong hình 3.8 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 2 - Phần Phụ lục). Bảng 3.7. Thành phần công thức các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau Thành phần 1 viên (mg) M10 M11 M12 M13 Lớp DC FE 5 5 5 5 PEO 200.000 90 90 90 90 Natri clorid 0 0 15 30 Lactose monohydrat 45 45 45 45 Avicel pH101 40 40 25 10 Magnesi stearat 0,9 0,9 0,9 0,9 Lớp đẩy PEO 5.000.000 50 50 50 50 Natri clorid 0 15 0 15 Lactose monohydrat 30 30 30 30 Avicel PH101 30 15 30 15 Magnesi stearat 0,55 0,55 0,55 0,55 Oxyd sắt đỏ 0,55 0,55 0,55 0,55 Khối lượng màng bao so với viên nhân 8,5 ± 0,15 % Kích thước miệng GP DC 0,8 ± 0,025 mm 72 Hình 3.8. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ natri clorid khác nhau (n = 6) Từ kết quả thử hòa tan ở hình 3.8, ta thấy các mẫu có sự khác nhau rõ rệt về Tlag và tốc độ GP DC: - Mẫu M10 không có natri clorid trong cả hai lớp nên chênh lệch ASTT giữa 2 bên màng bán thấm thấp, nước được hút vào bên trong viên nhân chậm nên tốc độ trương nở của các polymer chậm, dẫn đến Tlag kéo dài khoảng 2 giờ và tốc độ GP DC chậm hơn nhiều so với mẫu M6 (chỉ GP 41,9 % DC sau 12 giờ). - Mẫu M11 không có natri clorid ở lớp DC dẫn đến Tlag kéo dài khoảng 2 giờ và tốc độ GP DC chậm hơn nhiều so với mẫu M6 (chỉ GP 47,4 % DC sau 12 giờ). - Mẫu M12 không có natri clorid trong lớp đẩy cho thấy đồ thị GP DC không bị ảnh hưởng nhiều so với M6, nhưng lại chứa khoảng tuyến tính ngắn, không đặc trưng cho tính chất của viên thẩm thấu và chỉ GP 95,7 % DC sau 12 giờ. - Mẫu M13 tăng tỷ lệ natri clorid trong lớp DC sau 11 giờ đã GP 100,2 % DC, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 - 10 giờ theo phương trình y = 11,25x – 73 7,278; hệ số R2 = 0,992. Như vậy, TD tạo ASTT có vai trò rất quan trọng, ảnh hưởng đến Tlag và tốc độ GP DC cũng như độ tuyến tính của đồ thị GP. TD tạo ASTT ở lớp DC có ảnh hưởng lớn đến Tlag và tốc độ GP DC. Nếu công thức lớp DC không sử dụng TD tạo ASTT sẽ làm Tlag kéo dài và tốc độ GP DC chậm lại. Sự có mặt TD tạo ASTT trong lớp DC ảnh hưởng nhiều đến Tlag, cho thấy sự trương nở của lớp DC là nguyên nhân đẩy phần DC ban đầu ra ngoài qua miệng GP. Trong khi đó, TD tạo ASTT trong lớp đẩy chỉ có ảnh hưởng nhỏ đến GP DC, tuy nhiên GP DC không hoàn toàn và độ tuyến tính giảm đi khi không có mặt natri clorid trong lớp đẩy. Để quá trình GP DC ổn định theo động học bậc không cần duy trì ASTT trong viên nhân đạt giá trị hằng định, do đó phải duy trì nồng độ bão hòa của chất tạo ASTT. Tuy vậy, nếu sử dụng tỷ lệ natri clorid nhiều quá sẽ khó khăn trong quá trình bào chế vì natri clorid hút ẩm mạnh, khả năng chịu nén kém. Kết quả thí nghiệm chứng tỏ tỷ lệ natri clorid trong mẫu M6 phù hợp để sử dụng cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.4.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất Màng bao có vai trò rất quan trọng trong kiểm soát GP DC từ viên thẩm thấu. Do đặc điểm là màng bán thấm nên độ dày màng bao ảnh hưởng đến tốc độ hút nước từ môi trường vào viên nhân. Đồng thời, độ dày màng bao tỷ lệ thuận với khối lượng màng bao nên có thể theo dõi khối lượng màng bao tăng lên để kiểm soát quá trình bao. Để đánh giá ảnh hưởng của bề dày màng bao đến tốc độ GP DC từ viên thẩm thấu, tiến hành bào chế các mẫu viên có công thức viên nhân như M6, bao màng bán thấm theo phương pháp trong mục 2.2.1.2 với khối lượng màng bao tăng lên so với viên nhân tương ứng là 7 % (M14), 8,5 % (M6) và 10 % (M15) và có cùng kích thước miệng GP DC 0,8 mm. Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp ở mục 2.2.2.3. Kết quả được trình bày trong hình 3.9 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 2 - Phần Phụ lục). 74 Hình 3.9. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có độ dày màng bao khác nhau (n = 6) Kết quả thử hòa tan các mẫu viên có độ dày màng bao khác nhau ở hình 3.9 cho thấy độ dày màng bao ảnh hưởng tới Tlag và tốc độ GP DC. Khối lượng màng bao càng lớn thì Tlag càng dài, tốc độ GP DC càng chậm và ngược lại. Thứ tự về tốc độ GP DC các mẫu nghiên cứu: M14 > M6 > M15. Nguyên nhân là do khối lượng màng bao càng lớn thì màng bán thấm càng dày dẫn đến tốc độ hút nước vào viên nhân càng giảm, thời gian hòa tan, trương nở các thành phần trong viên nhân tăng lên, do đó DC bị đẩy ra ngoài chậm hơn. + Mẫu M14 sau 10 giờ GP 99,9 %, khoảng tuyến tính từ 1 - 7 giờ có phương trình y = 14,66x – 8,757; hệ số R2 = 0,999. + Mẫu M15 GP 83,5 % sau 12 giờ, có khoảng GP tuyến tính từ 1 - 12 giờ theo phương trình y = 7,858x – 11,15; hệ số R2 = 0,996. Như vậy, sau Tlag khác nhau, tất cả các mẫu viên đều GP theo động học bậc không, chỉ khác nhau về tốc độ GP DC. Do đó, có thể thấy màng bán thấm CA có khả năng kiểm soát GP rất tốt, tốc độ hút nước qua màng ổn định. So sánh với 75 mẫu M6 thì M14 GP quá nhanh, không kéo dài được 12 giờ, mẫu M15 kéo dài GP hơn 12 giờ nhưng màng bao dày, khó phân biệt hai lớp để khoan miệng GP DC. Như vậy, nếu chọn công thức viên nhân như M6, với kích thước miệng GP 0,8 mm, muốn kiểm soát GP DC 12 giờ thì có thể chọn tỷ lệ tăng khối lượng màng bao so với viên nhân là 8,5 % cho các nghiên cứu tiếp theo. 3.1.4.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dược chất Để đánh giá ảnh hưởng của kích thước miệng GP đến khả năng GP DC từ viên thẩm thấu, tiến hành bào chế các mẫu viên có công thức viên nhân như M6, có cùng độ dày màng bao với tỷ lệ tăng khối lượng 8,5 ± 0,15 % so với viên nhân, nhưng kích thước miệng GP thay đổi 0,8 mm (M6), 0,6 mm (M16) và 1,0 mm (M17). Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp ở mục 2.2.2.3. Kết quả thử hòa tan được trình bày trong hình 3.10 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 2 - Phần Phụ lục). Hình 3.10. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau (n = 6) Kết quả thử hòa tan các mẫu viên có kích thước miệng GP khác nhau ở 76 hình 3.10 cho thấy: Kích thước miệng GP ít ảnh hưởng đến Tlag, nhưng ảnh hưởng nhiều đến tốc độ GP DC. Đường kính miệng GP càng lớn thì DC được GP càng nhanh. Vì cùng một tốc độ hút nước vào viên nhân, cùng một tốc độ trương nở của polymer thì miệng GP càng lớn, DC được đẩy ra càng nhiều, do đó tốc độ GP DC càng tăng lên. Thứ tự về tốc độ GP DC từ các mẫu nghiên cứu: M16 < M6 < M17. + Mẫu M16 GP 92,5 % sau 12 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 - 12 giờ theo phương trình y = 8,687x – 5,637; hệ số R2 = 0,993. + Mẫu M17 GP 100,3 % sau 10 giờ, đồ thị GP tuyến tính trong khoảng 1 - 8 giờ theo phương trình y = 13,229x – 10,719; hệ số R2 = 0,998. So sánh các mẫu M16, M17 với mẫu M6 thì mẫu M16 sau 12 giờ chưa GP hết DC còn mẫu M17 GP nhanh quá, không kéo dài được 12 giờ. Do đó, mẫu M6 với kích thước miệng GP 0,8 mm được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. Mẫu viên lựa chọn M6 đạt yêu cầu về độ hòa tan viên FE GP kéo dài theo Test 1 - USP 36. Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan trong khoảng thời gian 1 - 10 giờ sử dụng phần mềm Mathcad khớp mô hình động học được trình bày ở bảng 3.8. Bảng 3.8. Kết quả phân tích dữ liệu đánh giá khả năng giải phóng dược chất của mẫu viên lựa chọn (M6) trong 1 - 10 giờ Mô hình động học Phương trình động học GP 2 adjR AIC Bậc không 544,0446,0 +−= tQt 0,998 30,925 Wagner ( )tt eQ −−= 152,01100 0,856 74,475 Bậc hai ( )ttQt += − 077,010383,2100 23 0,989 49,687 Higuchi tQt 299,1= 0,748 80,093 Hixson - Crowell ( ) 3044,011100 tQt −−= 0,903 70,500 Korsmeyer - Peppas 181,1655,6 t Q Qt =  0,993 45,234 Weibull         −= − − 925,32 905,1 1100 t t eQ 0,992 45,955 Hopfenberg ( )     −−= − 510112,1610366,111100 tQt 0,838 76,475 77 Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan bằng phần mềm Mathcad ở bảng 3.8 cho thấy: Mô hình động học bậc không có giá trị AIC nhỏ nhất. Do đó, mô hình động học bậc không là phù hợp nhất cho quá trình GP DC từ mẫu viên đã lựa chọn [63]. 3.1.4.6. Đánh giá ảnh hưởng của điều kiện hòa tan đến khả năng giải phóng dược chất Quá trình GP DC từ hệ thẩm thấu có ưu điểm là không phụ thuộc vào các yếu tố môi trường bên ngoài như pH và nhu động đường tiêu hóa, tuy nhiên lại bị ảnh hưởng bởi ASTT môi trường. Để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường bên ngoài, tiến hành thử hòa tan mẫu viên M6 trong các môi trường có pH, tốc độ khuấy và ASTT khác nhau. a. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan So sánh kết quả thử hòa tan mẫu viên bào chế ở các môi trường có pH khác nhau: pH 1,2; 4,5 và 6,5. Kết quả được trình bày trong hình 3.11 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 3 - Phần Phụ lục). Hình 3.11. Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên M6 trong các môi trường có pH khác nhau (n = 6) 78 Từ kết quả thử hòa tan M6 trong các môi trường pH khác nhau, ta có giá trị 2 tương quan giữa các đồ thị là: 2 (pH 1,2/4,5) = 62,51, 2 (pH 1,2/6,5) = 65,50, 2 (pH 4,5/6,5) = 88,36. Các giá trị 2 đều trong khoảng 50 - 100, chứng tỏ các đồ thị GP DC giống nhau. Do đó, khi có mặt chất diện hoạt để mô phỏng điều kiện in vivo, pH môi trường hòa tan không ảnh hưởng đến tỷ lệ GP DC từ viên thẩm thấu. b. Ảnh hưởng của tốc độ cánh khuấy So sánh kết quả thử hòa tan mẫu viên M6 với tốc độ khuấy khác nhau: 50, 75 và 100 vòng/phút. Kết quả được trình bày trong hình 3.12 (số liệu chi tiết trong Phụ lục 3 - Phần Phụ lục). Hình 3.12. Đồ thị giải phóng dược chất của mẫu viên M6 trong các môi trường có tốc độ cánh khuấy khác nhau (n = 6) Từ kết quả thử hòa tan, tính giá trị 2 tương quan giữa 2 đồ thị GP DC ta có: 2 (50/75 rpm) = 78,71; 2 (50/100 rpm) = 61,95; 2 (75/100 rpm) = 72,83. Các giá trị 2 nằm trong khoảng 50 - 100, do vậy các đồ thị GP trên là giống nhau. 79 Như vậy, tốc độ khuấy không ảnh hưởng đến tỷ lệ GP DC từ viên thẩm thấu. c. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan Để tạo các môi tr

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_van_nghien_cuu_bao_che_vien_felodipin_5_mg_giai_phong_k.pdf
Tài liệu liên quan