Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

) 29 (63,0) 77 (66,4) 0,53 Hút thuốc lá 20 (28,6) 8 (17,4) 28 (24,1) 0,17 Tiền sử Đột quỵ não 2 (2,9) 7 (15,2) 9 (7,8) 0,01 Nhồi máu cơ tim 7 (10,0) 5 (10,9) 12 (10,3) 0,88 Can thiệp mạch 5 (7,1) 5 (10,9) 10 (8,6) 0,48 BTTMCBMT 1 (1,4) 15 (32,6) 16 (13,8) < 0,001 Chú thích: STEMI: nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên; NSTE – ACS: hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên; BTTMCBMT: bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính. 59 Độ tuổi trung bình chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 65,6 ± 11,1 (tuổi). Nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên có độ tuổi thấp hơn so với HCMVC không ST chênh lên, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Trong mẫu nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân nam (76,7%) cao hơn 3 lần tỉ lệ bệnh nhân nữ (23,3%). Phân bố tỉ lệ nam nữ ở 2 nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên tương tự nhau (p = 0,56 > 0,05). Chỉ số BMI chung của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 22,6 ± 2,6, trong đó có 18,1% bệnh nhân béo phì. Không có sự khác biệt về giá trị BMI trung bình và phân loại BMI ở 2 nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên (p = 0,74 > 0,05). Bệnh mắc kèm phổ biến là tăng huyết áp (62,1%) và rối loạn lipid máu (66,4%). Không có sự khác biệt về tỉ lệ 2 bệnh này ở 2 nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên (p > 0,05). Tỉ lệ bệnh đái tháo đường ở nhóm HCMVC không ST chênh lên (32,6%) cao hơn ở nhóm NMCT cấp có ST chênh lên (15,7%) có ý nghĩa thống kê (p = 0,03 < 0,05). Hút thuốc lá là một trong những yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch nhưng trong nghiên cứu vẫn có 24,1% bệnh nhân hút thuốc lá, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên (p = 0,17 > 0,05). Tiền sử đột quỵ não, NMCT và can thiệp ĐMV qua da chung của mẫu nghiên cứu chiếm tỉ lệ khoảng 10% cho mỗi loại. Tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính chung cả mẫu nghiên cứu 13,8%, có sự khác biệt về tỉ lệ tiền sử bệnh này ở 2 nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên (p < 0,001). 60 3.1.1.2. Đặc điểm về biện pháp xử trí hội chứng mạch vành cấp trong nghiên cứu Trong mẫu nghiên cứu không có bệnh nhân nào được phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành. Các biện pháp xử trí trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu gồm 2 loại: điều trị nội khoa đơn thuần và can thiệp ĐMV qua da kết hợp điều trị nội khoa được trình bày trong Bảng 3.2. Bảng 3.2. Biện pháp xử trí bệnh nhân HCMVC Xử trí STEMI1 n (%) NSTE - ACS2 n (%) Tổng n (%) p1 - 2 Điều trị nội khoa đơn thuần 4 (5,7) 15 (32,6) 19 (16,4) < 0,001 Can thiệp mạch kết hợp điều trị nội khoa 66 (94,3) 31 (67,4) 97 (83,6) < 0,001 Đặt stent: 1 stent ≥ 2 stent 62 (88,6) 47 (67,1) 15 (21,5) 30 (65,2) 22 (47,8) 8 (17,4) 92 (79,3) 69 (59,5) 23 (19,8) 0,002 Nong bóng: 1 nong bóng ≥ 2 nong bóng 66 (94,3) 26 (37,1) 40 (57,2) 31 (67,4) 10 (21,7) 21 (45,7) 97 (83,6) 36 (31,0) 61 (52,6) < 0,001 Hút huyết khối 11 (15,7) 1 (2,2) 12 (10,3) 0,019 Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Chú thích: STEMI: nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên; NSTE – ACS: hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Tỉ lệ can thiệp ĐMV qua da kết hợp điều trị nội khoa ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên (94,3%) cao hơn ở nhóm bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên (67,4%) với p < 0,001. Ngược lại, tỉ lệ bệnh nhân chỉ được điều trị nội khoa đơn thuần ở nhóm HCMVC không ST chênh lên (32,6%) cao hơn hẳn ở nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên (5,7%). 61 Nong bóng và đặt stent là 2 phương pháp được sử dụng nhiều nhất trong nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân đặt ≥ 2 stent là 19,8%, tỉ lệ bệnh nhân nong bóng ≥ 2 nong bóng là 52,6%. Hút huyết khối được thực hiện trên 10,3% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. 3.1.2. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.2.1. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu Tất cả 116 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu. Bảng 3.3 trình bày các phác đồ chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trong điều trị HCMVC trong mẫu nghiên cứu. Bảng 3.3. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trong nghiên cứu Phác đồ chống kết tập tiểu cầu STEMI n (%) NSTE - ACS n (%) Tổng n (%) Phác đồ đơn (chỉ có Clopidogrel) 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) Phác đồ kép Clopidogrel + aspirin 69 (98,6) 45 (97,8) 114 (98,3) Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Chú thích: STEMI: nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên; NSTE – ACS: hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Dù bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp có ST chênh lên hay HCMVC không ST chênh lên thì hầu hết bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép (clopidogrel và aspirin) (> 97%). Tổng bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép sau khi được chẩn đoán HCMVC chiếm tỉ lệ 98,3%. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu đơn (chỉ dùng clopidogrel mà không dùng aspirin). 62 3.1.2.2. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Để nhanh chóng đạt hiệu quả chống kết tập tiểu cầu trong điều trị HCMVC, clopidogrel thường được dùng ở liều nạp (300 - 600mg) và kết hợp với liều nạp aspirin. Bảng 3.4 trình bày phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu tại thời điểm bệnh nhân được chẩn đoán HCMVC. Bảng 3.4. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu Phác đồ chống kết tập tiểu cầu liều nạp STEMI n (%) NSTE - ACS n (%) Tổng n (%) Phác đồ đơn 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) CLO 300 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) Phác đồ kép 69 (98,6) 45 (97,8) 114 (98,3) CLO 300 + ASA 324 56 (80,0) 40 (87,0) 96 (82,8) CLO 600 + ASA 324 13 (18,6) 4 (8,7) 17 (14,7) CLO 600 + ASA 162 - 1 (2,2) 1 (0,9) Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Chú thích: CLO 300, CLO 600: liều clopidogrel 300 mg, 600 mg ; ASA 162, ASA 324: liều aspirin 162 mg, 324 mg. Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được sử dụng phác đồ liều nạp clopidogrel nhưng với mức liều nạp clopidogrel và kết hợp aspirin ở mức liều khác nhau. Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng liều nạp clopidogrel kết hợp liều nạp aspirin (98,3%). Chỉ có 2 (1,7%) bệnh nhân dùng phác đồ nạp clopidogrel đơn độc, trong đó có 1 bệnh nhân tiền sử không dung nạp aspirin, 1 bệnh nhân đang bị loét dạ dày. Phác đồ nạp phổ biến nhất là clopidogrel 300 mg + aspirin 324 mg, chiếm tỉ lệ 82,8%. Phác đồ nạp clopidogrel 600 mg + aspirin 324 mg chiếm tỉ lệ 14,7%. 63 3.1.2.3. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tất cả 116 bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ liều duy trì thuốc chống kết tập tiểu cầu. Bảng 3.5 trình bày liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu của bệnh nhân trong nghiên cứu. Bảng 3.5. Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu STEMI n (%) NSTE - ACS n (%) Tổng n (%) Phác đồ đơn 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) CLO 75 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) Phác đồ kép 69 (98,6) 45 (97,8) 114 (98,3) CLO 75 + ASA 81 66 (94,3) 41 (89,1) 107 (92,2) CLO 75 + ASA 100 2 (2,9) 2 (4,3) 4 (3,4) CLO 150 + ASA 81 1 (1,4) 2 (4,3) 3 (2,6) Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Chú thích: CLO 75, CLO 150: liều clopidogrel 75 mg, 150 mg ; ASA 81, ASA 100: liều aspirin 81 mg, 100 mg. Tất cả bệnh nhân HCMVC đều được sử dụng clopidogrel liều duy trì. Trong đó, liều duy trì clopidogrel 75 mg được sử dụng trên 97,4% bệnh nhân. Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu được sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép duy trì là 98,3%. Chỉ có 2 (1,7%) bệnh nhân sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu đơn clopidogrel duy trì, đây là 2 bệnh nhân cũng không sử dụng aspirin nạp do không dung nạp aspirin, đang bị loét dạ dày - tá tràng. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép duy trì phổ biến nhất là clopidogrel 75 mg + aspirin 81 mg (92,2%). Chỉ có 3 (2,6%) bệnh nhân sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép dùng liều clopidogrel 150 mg/ngày. 64 3.1.3. Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.3.1. Thuốc chống đông Sau khi được chẩn đoán xác định HCMVC, bệnh nhân cần được sử dụng thuốc chống đông theo khuyến cáo. Các thuốc chống đông sử dụng cho bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.6. Bảng 3.6. Sử dụng thuốc chống đông trong mẫu nghiên cứu Thuốc chống đông STEMI n (%) NSTE - ACS n (%) Tổng n (%) Nadroparin 2 (2,9) 1 (2,2) 3 (2,6) Nadroparin 2850 UI /12 giờ 2 (2,9) 1 (2,2) 3 (2,6) Enoxaparin 68 (97,1) 45 (97,8) 113 (97,4) Enoxaparin 30 mg /12 giờ 1 (1,4) 1 (2,2) 2 (1,7) Enoxaparin 40 mg /12 giờ 47 (67,1) 31 (67,4) 78 (67,2) Enoxaparin 60 mg /12 giờ 20 (28,6) 13 (28,3) 33 (28,5) Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Trong mẫu nghiên cứu, 100% bệnh nhân được sử dụng thuốc chống đông. Trong đó, 97,4% bệnh nhân được sử dụng enoxaparin, chỉ có 2,6% bệnh nhân sử dụng nadroparin. Nadroparin được sử dụng 1 mức liều duy nhất 2850 UI cho cả 3 bệnh nhân sử dụng thuốc này. Liều thuốc chống đông sử dụng phổ biến nhất là enoxaparin 40 mg, chiếm tỉ lệ 67,2% trong mẫu nghiên cứu. Mức liều enoxaparin thông dụng thứ 2 là 60 65 mg, được sử dụng trên 28,5% số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Chỉ có 1,7% bệnh nhân sử dụng liều enoxaparin 30 mg. 3.1.3.2. Thuốc chẹn bơm proton Để phòng tránh loét dạ dày tá tràng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, thuốc chẹn bơm proton thường được thêm vào trong phác đồ điều trị chống kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân HCMVC. Đặc điểm sử dụng thuốc chẹn bơm proton (PPI) trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.7. Bảng 3.7. Sử dụng thuốc chẹn bơm proton trong mẫu nghiên cứu Thuốc chẹn bơm proton Số bệnh nhân Tỉ lệ % (N=116) Không sử dụng 74 63,8 Có sử dụng 42 36,2 Pantoprazol 40 mg/ngày 29 25,0 Lansoprazol 30 mg/ngày 7 6,0 Omeprazol 20 mg/ngày 6 5,2 Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng PPI khi nằm viện là 36,2%. Pantoprazol là PPI được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ 25,0%. Lansoprazol được sử dụng với tỉ lệ 6,0% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Omeprazol được sử dụng trên 5,2% bệnh nhân trong nghiên cứu. 3.1.3.3. Các thuốc khác Trong điều trị HCMVC, ngoài thuốc chống kết tập tiểu cầu và thuốc chống đông, còn có một số nhóm thuốc khác được sử dụng đồng thời. Các thuốc này được trình bày ở Bảng 3.8. 66 Bảng 3.8. Các thuốc dùng đồng thời trong điều trị HCMVC Nhóm thuốc Số bệnh nhân Tỉ lệ % (N=116) ƯCMC/CTTA 88 75,9 ƯCMC 72 62,1 CTTA 16 13,7 Chẹn beta 52 44,8 Chẹn kênh calci 15 12,9 Statin 116 100,0 Statin nạp 66 56,9 Statin duy trì 50 43,1 Chú thích: ƯCMC: ức chế men chuyển ; CTTA: chẹn thụ thể angiotensin Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận được nhóm thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin (ƯCMC/CTTA) được sử dụng ở 75,9% bệnh nhân. Trong đó thuốc ƯCMC được sử dụng nhiều hơn nhóm thuốc CTTA (62,1% so với 13,7%). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 44,8% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn beta và 12,9% bệnh nhân được sử dụng thuốc chẹn kênh calci. Trong nghiên cứu, tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng nhóm thuốc statin. Tỉ lệ bệnh nhân được sử dụng statin liều nạp là 56,9%, số bệnh nhân còn lại được dùng liều duy trì. 67 NSTE-ACS STEMI Tổng 3.1.4. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 3.1.4.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Để đánh giá hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel, độ kết tập tiểu cầu được đo ở thời điểm sau 5 ngày dùng clopidogrel liều duy trì. Kết quả độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.9 và Hình 3.1. Bảng 3.9. Độ kết tập tiểu cầu (MPA) MPA (%) STEMI1 (N=70) NSTE - ACS2 (N=46) Tổng (N=116) p1 - 2 Trung bình 41,4 40,8 41,2 0,82 Độ lệch chuẩn 15,0 14,2 14,6 Hình 3.1. Độ kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân HCMVC Chú thích: MPA: độ kết tập tiểu cầu; NSTE-ACS: hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên ; STEMI: nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên. 68 Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân có sự dao động tương đối. Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân trong nghiên cứu là 41,2 ± 14,6%. Độ kết tập tiểu cầu ở các bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên lần lượt là 41,4 ± 15,0% và 40,8 ± 14,2%. Sử dụng kiểm định phương sai ANOVA, nghiên cứu không nhận thấy sự khác biệt về độ kết tập tiểu cầu ở các nhóm bệnh nhân HCMVC. 3.1.4.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Bảng 3.10 và Hình 3.2 trình bày tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC trong mẫu nghiên cứu. Bảng 3.10. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC Kháng clopidogrel STEMI1 n (%) NSTE – ACS2 n (%) Tổng n (%) p1 - 2 Có 21 (30,0) 13 (28,3) 34 (29,3) 0,84 Không 49 (70,0) 33 (71,7) 82 (70,7) Tổng 70 (100) 46 (100) 116 (100) Hình 3.2. Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC 30,0% 28,3% 29,3% 70,0% 71,7% 70,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% STEMI NSTE-ACS Tổng Kháng clopidogrel Không kháng clopidogrel 69 Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ kháng clopidogrel trên tổng bệnh nhân HCMVC là 29,3%. Tỉ lệ bệnh nhân kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên là 30,0%, của nhóm HCMVC không ST chênh lên là 28,3%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ kháng clopidogrel ở cả 2 nhóm bệnh nhân này. 3.1.4.3. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Mặc dù các bệnh nhân HCMVC đều được điều trị nội khoa đơn độc hoặc kết hợp với điều trị can thiệp ĐMV qua da nhưng vẫn có một số bệnh nhân gặp biến cố tim mạch. Tỉ lệ biến cố này được trình bày ở Bảng 3.11. Bảng 3.11. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Biến cố Số bệnh nhân Tỉ lệ % (N=116) Biến cố tim mạch nặng 2 1,7 Tử vong 0 0 NMCT tái phát 2 1,7 Đột quỵ não 0 0 Tái nhập viện vì lý do tim mạch khác 8 6,9 Đau ngực tái phát 4 3,4 Suy tim 2 1,7 Tăng huyết áp cấp cứu 2 1,7 Tổng 10 8,6 70 Trong 30 ngày sau khi xuất viện, chúng tôi ghi nhận 2 (1,7%) bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (NMCT tái phát). Nhóm nghiên cứu không ghi nhận trường hợp tử vong hoặc đột quỵ não. Bên cạnh các biến cố tim mạch nặng, nghiên cứu theo dõi tỉ lệ bệnh nhân tái nhập viện vì lí do tim mạch. Số trường hợp tái nhập viện vì lí do tim mạch trong 30 ngày sau khi xuất viện là 8 (6,9%). Trong đó, đau ngực là lí do nhập viện thường gặp nhất với 4 bệnh nhân. Hình 3.3 trình bày xác suất tích lũy tái nhập viện vì lí do tim mạch của bệnh nhân trong nghiên cứu trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện Hình 3.3. Xác suất tích lũy bệnh nhân tái nhập viện trong vòng 30 ngày Biểu đồ xác suất tích lũy cho thấy xác suất bệnh nhân nhập viện vì lí do tim mạch trong 30 ngày sau khi xuất viện tương đối đồng nhất. Số bệnh nhân nhập viện vì lí do tim mạch khoảng 3 bệnh nhân trong mỗi 10 ngày. X ác s u ất t íc h l ũ y Ngày Ngày 71 3.2. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 3.2.1. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel 3.2.1.1. Phân bố kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19*2, *3 * Tần suất alen CYP2C19*2, *3 Bảng 3.12 trình bày tần suất alen CYP2C19 *1, *2, *3 của bệnh nhân trong nghiên cứu Bảng 3.12. Tần suất alen CYP2C19 trên bệnh nhân HCMVC Alen CYP2C19 Tần suất Tỉ lệ % *1 147 63,4 *2 (681G > A) 72 31,0 *3 (636G > A) 13 5,6 Tổng số (116 x 2) 232 100,0 Các alen CYP2C19 được xác định bao gồm *1, *2 và *3. Trong số các alen của gen CYP2C19, alen *1 chiếm tỉ lệ cao nhất (63,4%), tần suất alen *3 là thấp nhất (5,6%), tần suất alen *2 là 31,0%. * Kiểu gen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 Bảng 3.13 trình bày kiểu gen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 của bệnh nhân trong nghiên cứu. 72 Bảng 3.13. Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19*2 và *3 của bệnh nhân HCMVC Kiểu gen Số bệnh nhân Tỉ lệ1 % (N=116) Tỉ lệ2 % theo Hardy - Weinberg p1 - 2 CYP2C19*2 (681G > A) GG 57 49,1 47,6 0,999 GA 46 39,7 42,8 AA 13 11,2 9,6 CYP2C19*3 (636G > A) GG 104 89,7 89,1 0,998 GA 11 9,5 10,6 AA 1 0,8 0,3 Tỉ lệ kiểu gen GG (mang 2 alen bình thường) của CYP2C19*3 lớn hơn của CYP2C19*2 (89,7% so với 49,1%). Trên bệnh nhân có đa hình gen, tỉ lệ kiểu gen GA so với AA cao gấp 3,5 lần đối với CYP2C19*2 và 11 lần đối với CYP2C19*3. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận duy nhất 1 bệnh nhân mang kiểu gen CYP2C19*3 là AA. Tỉ lệ thực tế kiểu gen GG, GA, AA của CYP2C19*2 và *3 so với tỉ lệ các kiểu gen này tính theo phương trình cân bằng Hardy - Weinberg không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). * Kiểu hình CYP2C19 Dựa vào kiểu gen CYP2C19*2 và CYP2C19*3, chúng tôi xác định tổng hợp kiểu gen CYP2C19 (*2, *3) và phân loại kiểu hình CYP2C19 của bệnh nhân trong nghiên cứu, kết quả được trình bày ở Bảng 3.14. 73 Bảng 3.14. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 của bệnh nhân HCMVC Kiểu hình Kiểu gen CYP2C19 Số bệnh nhân Tỉ lệ % Tổng n (%) EM *1/*1 50 43,1 50 (43,1) IM *1/*2 41 35,3 47 (40,5) *1/*3 6 5,2 PM *2/*2 13 11,2 19 (16,4) *2/*3 5 4,3 *3/*3 1 0,9 Tổng 116 100 116 (100) (Chú thích: EM: kiểu hình chuyển hóa mạnh; IM: kiểu hình chuyển hóa trung bình; PM: kiểu hình chuyển hóa kém) Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy chỉ có 50 (43,1%) bệnh nhân trong nghiên cứu có kiểu hình chuyển hóa nhanh EM. Kiểu hình chuyển hóa trung bình IM chiếm tỉ lệ 40,5% tương đương kiểu hình chuyển hóa nhanh EM. Đặc biệt, nghiên cứu của chúng tôi có tới 19 bệnh nhân (16,4%) có kiểu hình chuyển hóa kém PM. Tổng tỉ lệ kiểu hình IM và PM là 56,9%. 3.2.1.2. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Trong mẫu nghiên cứu, ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19*2 (681G > A) lên độ kết tập tiểu cầu được phân tích tách riêng và được thể hiện ở Bảng 3.15, Bảng 3.16 và Hình 3.4 dưới đây: 74 Bảng 3.15. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu CYP2C19*2 (681G > A) Kiểu gen (n) MPA (%, �̅� ± SD) p Chia nhóm 3 kiểu gen GG1 (57) 36,2 ± 13,2 p1 - 2 - 3 < 0,001 GA2 (46) 44,6 ± 14,9 AA3 (13) 51,4 ± 11,6 Chia nhóm 2 kiểu gen GG4 (57) 36,2 ± 13,2 p4 - 5 < 0,001 GA/AA5 (59) 46,1 ± 14,5 Hình 3.4. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*2 (681G > A) Kiểu gen 75 Đối với kiểu gen CYP2C19*2, kiểm định ANOVA cho thấy mức độ kết tập tiểu cầu của các nhóm bệnh nhân mang gen GG, GA và AA có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Độ kết tập tiểu cầu ở người bình thường (GG) thấp hơn so với ở người mang ít nhất 1 alen *2 không chức năng (GA/AA) có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Bảng 3.16. Ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19*2 tới tỉ lệ kháng clopidogrel CYP2C19*2 Kiểu gen (n) Không kháng clopidogrel n (%) Kháng clopidogrel n (%) p Chia nhóm 3 kiểu gen GG1 (57) 46 (80,7) 11 (19,3) p1 - 2 - 3 = 0,027 GA2 (46) 30 (65,2) 16 (34,8) AA3 (13) 6 (46,2) 7 (53,8) Chia nhóm 2 kiểu gen GG4 (57) 46 (80,7) 11 (19,3) p4 - 5 = 0,020 GA/AA5 (59) 36 (61,0) 23 (39,0) Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự khác biệt về tỉ lệ kháng clopidogrel giữa nhóm bệnh nhân mang kiểu gen GG, GA và AA (p = 0,027 < 0,05). Tỉ lệ kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân mang kiểu gen AA là cao nhất (53,8%). Tỉ lệ kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân mang kiểu gen bình thường GG là thấp nhất (19,3%). Bệnh nhân mang alen không chức năng (GA/AA) có tỉ lệ kháng 39,0% cao hơn khoảng 2 lần so với người mang gen bình thường (19,3%). Như vậy, bệnh nhân mang kiểu gen đồng hợp tử bình thường (GG) có độ kết tập tiểu cầu, cũng như tỉ lệ kháng clopidogrel thấp hơn nhóm bệnh nhân mang alen *2 không chức năng. Kiểu gen CYP2C19*2 không chỉ ảnh hưởng tới độ kết tập tiểu cầu mà còn ảnh hưởng tới tỉ lệ kháng clopidogrel. 76 3.2.1.3. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Bảng 3.17 và Hình 3.5 trình bày ảnh hưởng của CYP2C19*3 tới độ kết tập tiểu cầu; tỉ lệ kháng clopidogrel theo CYP2C19*3 được trình bày ở Bảng 3.18. Bảng 3.17. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu CYP2C19*3 (636 G > A) Kiểu gen (n) MPA (%, �̅� ± SD) p Chia nhóm 3 kiểu gen GG1 (104) 40,5 ± 14,7 p1 - 2 = 0,18 GA2 (11) 46,7 ± 13,9 AA3 (1) 55,0 Chia nhóm 2 kiểu gen GG4 (104) 40,5 ± 14,7 p4 - 5 = 0,12 GA/AA5 (12) 47,4 ± 13,5 Hình 3.5. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu gen CYP2C19*3 (636G > A) Kiểu gen 77 Độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân có kiểu gen CYP2C19*3 GG, GA và AA theo thứ tự tăng dần, tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 3 nhóm này. Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân có kiểu gen CYP2C19*3 GG cũng không khác biệt so với nhóm bệnh nhân mang alen không chức năng (GA /AA) (p = 0,12 > 0,05). Bảng 3.18. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 tới tỉ lệ kháng clopidogrel CYP2C19*3 Kiểu gen (n) Không kháng clopidogrel n (%) Kháng clopidogrel n (%) p Chia nhóm 3 kiểu gen GG1 (104) 76 (73,1) 28 (26,9) p1 - 2 = 0,20 GA2 (11) 6 (54,5) 5 (45,5) AA3 (1) - 1 (100) Chia nhóm 2 kiểu gen GG4 (104) 76 (73,1) 28 (26,9) p4 - 5 = 0,10 GA/AA5 (12) 6 (50,0) 6 (50,0) Với kiểu gen CYP2C19*3: Bệnh nhân mang kiểu gen bình thường GG có tỉ lệ kháng clopidogrel không khác biệt so với bệnh nhân kiểu gen GG và GA (p > 0,05). Như vậy, khi phân tích ảnh hưởng riêng biệt từng kiểu gen CYP2C19*2 và *3, chúng tôi thấy: chỉ có kiểu gen CYP2C19*2 ảnh hưởng tới độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel. 3.2.1.4. Tổng hợp ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19*2 và *3 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Tổng hợp ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19*2 và *3 tới độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel được trình bày ở Bảng 3.19 và Hình 3.6. 78 Kiểu gen Bảng 3.19. Độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel theo kiểu gen CYP2C19*2 và *3 Kiểu gen CYP2C19 MPA (%, �̅� ± SD) Kháng clopidogrel n (%) *1/*1 (n=50)1 35,1 ± 13,3 8 (16,0) *1/*2 (n=41)2 43,6 ± 14,6 13 (31,7) *1/*3 (n=6)3 42,0 ± 9,7 2 (33,3) *2/*2 (n=13)4 51,4 ± 11,6 7 (53,8) *2/*3 (n=5)5 52,4 ± 17,1 3 (60,0) *3/*3 (n=1)6 55,0 1 (100) p1 - 2 - 3 - 4 - 5 < 0,001 0,031 Hình 3.6. Độ kết tập tiểu cầu theo tổng hợp kiểu gen CYP2C19*2, *3 79 Độ kết tập tiểu cầu có sự khác biệt ở các kiểu gen CYP2C19. Nhóm bệnh nhân mang kiểu gen *1/*1 có độ kết tập tiểu cầu thấp nhất (35,1 ± 13,3%). Bệnh nhân mang 1 alen CYP2C19 không chức năng (*1/*2, *1/*3) có độ kết tập tiểu cầu cao hơn bệnh nhân có kiểu gen CYP2C19 bình thường. Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân mang kiểu gen *1/*2 và *1/*3 tương tự nhau, có giá trị lần lượt là 43,6 ± 14,6% và 42,0 ± 9,7%. Bệnh nhân có 2 alen CYP2C19 không chức năng (*2/*2/, *2/*3, *3/*3) có mức độ chống kết tập tiểu cầu cao nhất. Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân mang kiểu gen *2/*2, *2/*3 tương tự nhau và lần lượt là 51,4 ± 11,6% và 52,4 ± 17,1%. Bệnh nhân duy nhất trong nghiên cứu mang kiểu gen *3/*3 có độ kết tập tiểu cầu là 55,0% Tỉ lệ kháng clopidogrel cũng có sự khác biệt giữa các kiểu gen CYP2C19*2 và *3. Bệnh nhân mang kiểu gen bình thường (*1/*1) có tỉ lệ kháng clopidogrel thấp nhất (16,0%). Nhóm bệnh nhân mang 1 alen không chức năng (*1/*2, *1/*3) có tỉ lệ kháng clopidogrel tương tự nhau (31,7% và 33,3%). Nhóm bệnh nhân mang 2 alen không chức năng (*2/*2/, *2/*3, *3/*3) có tỉ lệ kháng clopidogrel > 50%. 3.2.1.5. Ảnh hưởng của kiểu hình CYP2C19 đến độ kết tập tiểu cầu và kháng clopidogrel Ảnh hưởng của kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh (EM), chuyển hóa trung bình (IM) và chuyển hóa kém (PM) tới độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC trong nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.20, Bảng 3.21 và Hình 3.7. 80 Bảng 3.20. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 Mô hình Kiểu hình CYP2C19 MPA (%, �̅� ± SD) p 3 nhóm EM1 (n=50) 35,1 ± 13,3 p1 - 2 - 3 < 0,001 IM2 (n=47) 43,4 ± 14,0 PM3 (n=19) 51,8 ± 12,5 2 nhóm EM4 (n=50) 35,1 ± 13,3 p4 - 5 < 0,001 IM/PM5 (n=66) 45,8 ± 14,0 Hình 3.7. Độ kết tập tiểu cầu theo kiểu hình CYP2C19 Sử dụng kiểm định phương sai ANOVA, chúng tôi nhận thấy độ kết tập tiểu cầu có sự khác biệt giữa các kiểu hình. Độ kết tập tiểu cầu ở nhóm bệnh Kiểu hình 81 nhân có kiểu hình chuyển hóa mạnh EM là thấp nhất (35,1 ± 13,3 %). Độ kết tập tiểu cầu của nhóm bệnh nhân có kiểu hình chuyển hóa kém (PM) là cao nhất (51,8 ± 12,5%). Bảng dưới trình bày tỉ lệ bệnh nhân kháng clopidogre